Prof. V. Bruni , Firenze
Recenti acquisizioni in
tema di contraccezione
ormonale
Cosa è cambiato nella contraccezione ormonale
Evoluzione
contraccezione
estroprogestinica
Rivalutazione
contraccezione
con solo
progestinico
• Riduzione dosaggi
• Nuovi estrogeni
• Progestinici “ selettivi”
• Nuove vie di somministrazione
• Nuovi regimi di assunzione
• Per os
• Sistemi intrauterini
• Impianti sottocutanei
La riduzione di dosaggio dell’ EE : vantaggi e limiti
50 mcg EE
30 mcg EE
 rischio cardiovascolare
effetti collaterali estrogeno
correlati ( peso, nausea,
tensione mammaria, cefalea )
20 mcg EE
15 mcg EE
Limite per deficit
estrogenico
Osteopenia ,  bleeding
attività secretiva mucose
produzione HDL colesterolo
stimolo sintesi sistema
renina angiotensina
 stimolo sintesi epatica
trigliceridi e VLDL
30-40 µg EE
50 µg EE
20 µg EE
1 (riferimento)
1.6 ( 0.9 – 2.8 )
0.6 ( 0.4 – 0.9 )
Contraccezione
Estro
progestinica
Introduzione di nuovi estrogeni : valerato di Estradiolo
17  estradiolo
Caratteristiche : chimica
farmacocinetica
farmacodinamica
Possibile estrogeno del futuro : l’ estetrolo
Le nuove frontiere nella contraccezione estroprogestinica :
l’introduzione degli estrogeni naturali
Valerate
group
O
CH
O
3
H
H
H
HO
1,3,5[10]-estratriene-3,17β-diol
1,3,5[10]-estratriene-3,17β-diol-17-valerate
l’ estradiolo valerato
Idrolisi dell’ Estradiolo valerato a estradiolo
Estradiol
valerate
GI tract
Estradiol
V
E2
V
E2
E2
E2
V
E2
V
Liver
E2
E2
E2
E1
S
V
CO2 and H2O
Düsterberg & Nishino. Maturitas 1982;4:315–24; Qlaira® SPC, 2008.
Slide 6
E1
S
E3
E1
E3
Estriol
E1
Estrone
Estrone sulfate
Estradiolo valerato ed estradiolo :
bioequivalenza delle due formulazioni
Somministrazione orale di17 E2
Estrone /Estradiolo : 5:1
17 HSD Tipo 2
Tratto intestinale e fegato
Estrone
Estradiolo
Estrone solfato
17 HSD Tipo 1
Concentrazione (pg/ml)
400
300
Estrone
200
100
0
0
8
16
24
32
40
48
Tempo (ore)
Alte concentrazioni estrone ed estrone solfato
“ inert reservoir from which
estradiol is continously delivered after reconversion “
I livelli di E2 rimangono elevati per circa 12 ore
per diminuire lentamente nelle ore successive
L’ estrogeno sintetico
Etinilestradiolo
C=CH
Attività antiovulatoria alla dose
di 0.02 0.05 mg / die
Emivita: 26+/-7 ore 
possibile uso
in mono somministrazione
L’ estrogeno sintetico :
Etinilestradiolo
ß
⍺
C=CH
Previene ossidazione gruppo 17ß OH,
inibendo passaggio a estrone
2
Ossidazione gruppo C=CH da parte di
citocromo P 450 3 A4 con formazione
metabolita intermedio capace di inibire
lo stesso citocromo P 450 3 A4 (CYP 450 3 A 4 )
di
Idrossilazione in posizione 2 con formazione di un 2 OH derivato che viene
metilato / glicuronidato e quindi escreto con feci e urine
Altra via metabolica : sulfatazione in posizione 3 per trasporto e
riserva plasmatica
Diverso impatto su vari “ markers epatici” di Etinilestradiolo ed Estradiolo valarato
Etinilestradiolo
Importante impatto su “
markers epatici “
•  SHBG
•  Angiotensinogeno
•  Markers Coagulazione
•  HDL-colesterolo
Valerato di estradiolo
Potenza relativa di estrogeni diversi (%)
Diverso impatto sull’emostasi di Etinilestradiolo ed Estradiolo valarato
*P<005
**P<0.01
Contraccezione
Estro
progestinica
I progestinici
nelle diverse associazioni contraccettive
Progesterone
Diidrogesterone
Progesterone derivati
Testosterone derivati
17 OH-progesterone
Medroxiprogesterone ac
Ciproterone ac
Clormadinone ac
Megestrol ac
Medrogestone
1° generazione
Net e Neta
Etinodiool diacetato
Linestrenolo
19 nor Progesterone
Demegestone
Promegestone
Nestorone
Nomegestrolo acetato
Trimegestone
2° generazione
Norgestrel
Norgestrienone
3° generazione
Desogestrel- Etonogestrel
Gestodene
NorgestimateNorelgestromina
Dienogest
Spironolattone derivati
Drospirenone
Anche la componente progestinica si è rinnovata con un trend
verso Progestinici ad azione non androgenica e non solo
Progestinici di recente
e meno recente sintesi
nelle associazioni con EE
Progestinici presenti
nelle associazioni con
Estrogeni naturali
Clormadinone acetato
Drospirenone
Dienogest
Nomegestrolo acetato
1999
Commercializzata
in Germania
Associazione con
Clormadinone / EE
1932: isolato
Clormadinone
acetato
l’estradiolo
1930
1940
2006
Belara in
Italia
1950
1960
1970
1980
1990
2000
2010
Clormadinone acetato
Bassa attività antigonadotropa
Attività progestinica elevata (su endometrio)
No attività antimineralcorticoide
Attività antiandrogena
Compezione recettoriale (blocco AR): elevata affinità
per AR a partire dalla dose di 0.5 mg
Down-regulation recettori androgenici
Inibizione 5 alfa reduttasi
EMIVITA 34-39 h
Associazione con Clormadinone
Ripercussioni su :
Metabolismo
glicidico
Metabolismo
lipidico
Significativo HDL Col.

“
HDL/LDL

“
apo A1
Significativa insulino sensibilità
Rispetto ad associazione EE/DSG

“
Trigliceridi
EE/CMA: Premenstrual mood disturbances
Women with mild, moderate, or severe depressive mood,
before and after 4 cycles
100
90
80
70
-61,3% with
CMA/EE
60
50
100%
40
30
38.7%
20
10
 Depressive
mood abolished
in more than
60% of women
after 4 treatment
cycles
 Rapid effect
(after 4 cycles)
0
before CMA/EE
n=4352
after 4 cycles
with CMA/EE
Schramm G, Heckes B., Contraception (2007) 76:84-90
EE/CMA: Premenstrual mood disturbances
Women with mild, moderate, or severe depressive mood
before and after 12 cycles
100
90
89.3%
80
70
60
89%
50
40
30
20
10
 Depressive
mood
abolished in
nearly 90% of
women
after 12
treatment
cycles
2.9%
5.8%
reduced
unchanged
0
abated
Schramm G, Steffens D, 2002, n=2,620
1957 Enovid con
150 mcg di mestranolo
9,85 mg di noretinodrel
Microgynon®
l’estradiolo
1940
EP con EE 15 mcg +
Gestodene 60 mcg
1973
1932: isolato
1930
2001
50 mcg di EE+Lng
150mcg
1950
1960
1970
1980
1990
2000:OC con
drospirenone
Yasmin®
2000
2010
2006: YAZ®
drospirenone
3mg /EE 20 mcg
24/4 regimen
1971 : anno di legalizzazione dell’uso
come contraccettivo e non solo come
regolarizzatore del ciclo
Drospirenone
Attività antimineralcorticoide e
antiandrogena
Profilo farmacologico simile a Progesterone
endogeno
No attività estrogenica e glucocorticoide
Aumento allopregnalolone e -endorfine
Emivita 30 ore :
ottimizzazione d’uso
in regime 24+4 con EE 20mcg
Ridotta stimolazione tessuto mammario
Blocco adipogenesi negli adipociti
Specifico uso in SPM e PMDD
Specifico uso in
iperandrogenismo funzionale
Attività antiandrogena di alcuni Progestinici, riferita al CPA
Peso delle vescicole seminali,
ratti maschi castrati
100
40
da Shulman Lee, Venezia 2009
30
20
10
CPA
Dienogest
Valutato mediante il test Hershberger
ipertrofia della vescica seminale dei roditori)
DRSP
CMA
Progesterone
(test di
Ricadute cliniche : trattamento iperandrogenismo funzionale ( acne e altro )
Infiammazione;
colonizzazione microbica
del dotto
Eccesso di sebo
Over-stimolazione
recettore androgeni
EE 20 + DRSP 3mg
in regime 24+4
androgeni circolanti
EP e Sistema Renina Angiotensina
E
Angiotensinogeno
effetto sodio
ritentivo
Renina
Angiotensina I
ACE
da Shulman Lee, Venezia 2009
Vasi
Sistema Nervoso Autonomo
Angiotensina II
Reni
P
Surreni
effetto
natriuretico
Vasocostrizione
PA
Riassorbimento
di sodio e acqua
Produzione di
Aldosterone
Conversione delle cellule adipose 3T3-L1
Azione sul recettore mineralcorticoide che regola la differenziazione dei pre-adipociti
bloccando l’adipogenesi
Antagonismo per l’ effetto sullo stesso recettore dei glicocorticoidi
E’ possibile ritenere che
L’attività glucocorticoide e
Mineralcorticoide stimolino
la proliferazione delle cellule
epiteliali mammatrie
EE+ MPA
EE+ DSPR
L’attività antimineralcorticoide
del DSPR potrebbe contribuire
a ridurre l’attività proliferativa
nella ghiandola mammaria
Preparati di ghiandola mammaria di ratte ovariectomizzate
E trattate con 2 associazioni E/P a vario dosaggio
Otto et Al 2007
Paoletti et al, Fertil Steril 2004
Control group
Yasmin group
Serum levels of indicated
hormones (ng/mL)
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
1st visit 2nd visit 3rd visit 1st visit 2nd visit 3rd visit 1st visit 2nd visit 3rd visit
Progesterone
Time period
Allopregnanolone
Tetraidrodeossi
cortisterone
L‘allopregnenolone che aumenta al 3° mese di trattamento con Yasmin
può essere considerato una benzodiazepina endogena
Progestins and Beta-endorphin
Frontal cortex
MP
MPA
DYG
DRSP
NOMAc
2-4-8
0.05-0.1-0.2
0.2-0.6-1
0.1-0.5-1
0.05-0.1-0.2-0.5-1
=
=
=
↑
=
0.1-0.5-1 mg/kg/d
Parietal cortex
=
=
=
=
=
Hippocampus
=
↓
=
↑
↑
0.1-0.5-1 mg/kg/d
1 mg/kg/d
↑
↑
↑
1mg/kg/d
0.5-1 mg/kg/d
0.5-1 mg/kg/d
=
↑
=
Hypothalamus
↑
=
4-8mg/kg/d
Anterior
Pituitary
=
Neurointermediate lobe
↑
↑
8 mg/kg/d
0.2 mg/kg/d
Plasma
↑
=
=
0.1-0.5-1 mg/kg/d
2-4-8 mg/kg/d
↑
=
=
1 mg/kg/d
↑
=
0.5-1 mg/kg/d
=: no differences vs ovx; ↑: increase vs ovx; ↓: decrease vs ovx.
=
Ricadute cliniche : miglioramento di
Sindrome premestruale ( PMS )
Disturbo disforico premestruale ( PMDD )
anche in relazione al regime di somministrazione
24
Concentrazioni di Drospirenone
28
Responders according to the DRSP Scale and the CGI*
Efficacy Index Scale
*Clinical Global Impressions-Improvement
Responder = at least 50%
improvement in DRSP Score and CGI
Efficacy Index Scale category 1 or 2
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
*
*
*
*
Significativamente
maggiore rispetto
al placebo
Treatment
Period 1
Treatment
Period 2
DRSP/ EE
Combined
over TP
Placebo
Pearlstein, Contraception 2005
Cross over Study - PMDD
Progestinici non androgenici o con attività antiandrogena
Inibizione competitiva legame recettore androgenico
Blocco attività 5 reduttasi ( Conversione T in DHT )
In associazioni con estrogeni :
No ostacolo effetti benefici estrogeno
indotti su parete vasale
No ostacolo a  SHBG estrogeno indotto
Release nitrossido con. azione
su muscolatura liscia
e vasodilatazione
Ricadute cliniche :
Legame androgeni circolanti
Androgeni liberi
Manifestazioni cliniche
iperandrogenismo
Mancata opposizione all’effetto di stimolo esercitato
dall’EE sui fattori della coagulazione
Ricadute cliniche :
TEV ?
Correlazione positiva tra livelli di SHBG e APC resistance
Tchaikovski SN & Rosing
Thromb Res ;126(1):5-11 , 2010
Raps et AL Journal of Thrombosis and Haemostasis,
10: 992–997,2012
SHBG come espressione della estrogenicità di una associazione EP
L’ incremento delle SHBG in relazione al tipo di
estrogeno e
al suo dosaggio
estrogeno
E2 (100 mcg)
transdermico
Kuhl,1998
Substrato
renina
SHBG
CBG



E2 per os 1 mg
+ 60%

+ 85 %
E2 per os 2 mg
+ 120%
+ 20%
+ 50%
EE 5 mcg
+ 100%

+ 100%
EE 10 mcg
+ 200%

+ 150%
EE 20 mcg
+ 240%
+ 60%
+ 200%
Effetti dei differenti estrogeni ( a varie dosi ) su SHBG , CBG , Substrato renina
Correlazione tra incidenza di TEV /100.000 donne anno ed SHBG
Le SHBG come espressione del profilo estrogenico di una associazione EP
Odlind, 2002 citato da Kluft ISGE 2006
Rischio tromboembolico venoso ed associazioni EE/DRSP vs
EE/Lng
Studio
Anno
DRSP /EE
Lng / EE o
altre
Studio prospettico
EURAS ( Dinger et Al )
2007
9.1 / 10.000
8 / 10.000
Studio prospettico
INGENIX ( Seeger et Al)
2007
15 / 10.000
15 / 10.000
Lidegaard et Al.
2009
7.8 / 10.000
4.5 / 10.000
MEGA Study
2009
< 30 a
3.7 / 10.000
(RR 6.2 per DRSP)
30-40 a
10.0 / 10.000
(RR 2.8 per Lng)
40-50 a
13.3 / 10.000
Studio retrospettivo
su Database nazionale
Studio Caso/
controllo su popolazione
Studio Caso/ controllo e
di coorte
Jick et Al.
( BMJ)
2011
3.8 / 10.000
1.2 / 10.000
Caso controllo
Parker et Al ( BMJ)
2011
2.3 / 10.000
0.9 / 10.000
Revisione
Studio retrospettivo
su Database nazionale
Lidegaard et Al
2011
10 / 10.000
3.5 / 10.000
Desogestrel / gestodene
6.8 su 10.000
1957 Enovid con
150 mcg di mestranolo
9,85 mg di noretinodrel
2001
EP con EE 15 mcg +
Gestodene 60 mcg
1973
1932: isolato
Microgynon®
l’estradiolo
1930
1940
2009: Klaira®, una
nuova classe di OC con
E2V/DNG
In un regime dinamico
50 mcg di
EE+Lng 150mcg
1950
1960
1970
1980
1990
2000:OC con
drospirenone
Yasmin®
Sintesi
Clorrmadinone ac.
2000
2010
2006: YAZ®
drospirenone
3mg /EE 20 mcg
24/4 regimen
1971 : anno di legalizzazione dell’uso
come contraccettivo e non solo come
regolarizzatore del ciclo
Dienogest
+ E2 Valerato
Attività progestinica
Attività antiandrogena
Attività antigonadotropa
Associazione EP
con E2 valerato
1970
1990
2000
2010
Associazione con E2 V e dienogest ( Klaira )
Controllo ciclo
Assenza bleeding da
sospensione in circa
Il 20% dei casi
76 % perdita di sangue
alla mestruazione
rispetto al 12% del placebo
Percentuale di poco inferiore
a quanto rilevato con dispositivo
Intrauterino a liberazione di Lng
(  di circa il 90 % )
Associazione estroprogestinica
di particolare interesse in soggetti
con patologie a interessamento
endometriale :
emorragie uterine disfunzionali
endometriosi
Studio nord-americano
Studio Europeo/ australiano
Periodo
Slide
41 di efficaciia di 90 giorni , popolazione ITT esclusi pazientio con dati incompleti
Associazione con E2 V e dienogest ( Klaira )
Ripercussioni metaboliche
Metabolismo glicidico
Stabile l’AUC media dell’insulina plasmatica in 120 minuti (durante il ciclo 7 )
nel gruppo Klaira® ; lieve aumento nel gruppo EE/LNG rispetto al basale.
Metabolismo lipidico
Colesterolo HDL di 7.9% ± 22% al ciclo 7 rispetto al basale ( 2.3% ± 14% per
l’associazione con Lng )
Colesterolo LDL di 6.5% ± 15.9%. (–3.0% ± 17.4% per l’associazione con Lng)
Sistema emostatico
Livelli medi D-dimero nel limite inferiore del range di normalità
in entrambi I gruppi di trattamento (0–500 ng/mL).
Minor impatto metabolico rispetto alle associazioni con EE ??
1957 Enovid con
150 mcg di mestranolo
9,85 mg di noretinodrel
2001
EP con EE 15 mcg +
Gestodene 60 mcg
1973
1932: isolato
Microgynon®
l’estradiolo
1930
1940
2009: Klaira®,
E2V/DNG
In regime
quadrifasico
50 mcg di
EE+Lng 150mcg
1950
1960
1970
1980
1990
2000:OC con
drospirenone
Yasmin®
Sintesi
Clorrmadinone ac.
2000
2010
2006: YAZ®
drospirenone 3mg
/EE 20 mcg
24/4 regimen
1971 : anno di legalizzazione dell’uso
come contraccettivo e non solo come
regolarizzatore del ciclo
2012
Attività progestinica
Nomegestrolo acetato
Attività antiandrogena
Attività antigonadotropa
1.25 mg/d
2.5 mg/d
 Marcata attività soppressione gonadotropine
Paris et Al. 1983
 Affinità per recettore progesterone sovrapponibile
a quella del Progesterone stesso
Effetti su muco cervicale
Effetti su endometrio
Nomegestrolo acetato
Attività
Botella et Al, 1986
Duc et Al 1991
 Attività antiandrogena
Botella et Al, 1987
 Modestissima attività anti mineral-e glucocorticoide
A livello recettore
Botella et Al, 1986
 Attività antiproliferativa a livello ghiandola mammaria
Botella et Al, 1994
Botella et Al, 2005
 Contenuto  endorfine in ippocampo e ipotalamo
di ratto
Lenzi et Al 2008
 No effetti negativi su rimodellamento osseo
Nguyen –Pascal et Al 2005
Nomestrolo acetato : emivita
Nomegestrolo acetato
CPA
50
45
40
35
NETA
Dienogest
GSD
NGM
LNG
DSG
CMA
GSD
CPA
Nomac
30
25
20
15
10
5
0
Dienogest
Lng
DSG
SCP of various COCs
Nomegestrolo acetato
AUB
Iperplasia
endometriale
Importante attività
progestazionale con
lunga emivita ; risposta
endometriale con 
spessore endometriale
(in endom. Secretivo o atrofico)
Ruan et Al 2012
Ricadute cliniche : impiego in
Impianto
• Solo nomac
• Nomac + E2
Non disponibile in Italia
Dalla TOS alla
Contraccezione
TOS
Azione positiva su
tessuto mammario
(attività sulfotransferasica )
Impatto metabolico positivo :
•Su metabolismo lipidico e glicidico
•Su sistema emostatico
•Su reattivita vasale
(sintesi NO in cellule endoteliali umane
( Simoncini et Al 2006))
Bleeding profile
Percentage (%) of women experiencing withdrawal bleeding over 1 year on Zoely®:
5%
Bleeding frequency
22%
43%
9%
21%
Assenza di emorragia da sospensione 5 % casi nel 1° anno uso
Results
of breakthrough
bleeding/spotting and withdrawal bleeding/spotting for
1 Assenza
nel 21% casi
43 %to
casi
the218-35
age class
andcasi
the 36-50 age class were comparable
the results for the
assenze
nel 9%
perdita ematica
overall
age class
>2 assenze
nel 22 % casi
a ogni ciclo
Marketing Authorisation Application
Tra contraccezione e HRT
E2 valerato
+
Dienogest
in regime quadrifasico
Maggior neutralità metabolica
17  Estradiolo +
Nomegestrolo acetato
in regime monofasico
NOMAC 2.5 mg/d
E2 1.5 mg/d
Confini meno netti oggi tra pillola contraccettiva combinata e HRT
HRT
E2V 1 mg / DNG 2mg
E2V 2 mg / DNG 2mg
NOMAC 3.75 mg/d
E2 1.5 mg/d
Metabolismo lipidico
Associazione
E2 /Nomegestrolo acetato
Associazione
E2 Valerato/Dienogest
Dati di confronto con
EE/ Lng
Junge et Al 2011
Neutralità metabolica
Lieve  LDL Chol
Agren U.M. 2011, Dec 16,444
Metabolismo glicidico
Associazione
E2 /Nomegestrolo acetato
Associazione
E2 Valerato/Dienogest
Confronto con EE/ Lng
Parke et Al 2008
Junge et Al 2011
No modificazioni significative
sensibilità Insulina
Agren U.M. 2011
Sistema emostatico
Associazione
E2 /Nomegestrolo acetato
Associazione
E2 Valerato/Dienogest
Confronto con EE/ Lng
Parke et Al 2008
D-dimero in EE/Lng
 Fibrinogeno in EE/Lng
 Fattore VII in EE/Lng
Gaussem et Al 2011
 Proteina S in EE/Lng
Junge et Al 2011
Per os
Endo
vaginale
Estro
progestinica
transdermica
Cambiano
le vie di somministrazione
Anello vaginale
NuvaRing ®
Design &
Composition
• 1 Ring per cycle
• Regimen
– 3 weeks of Ring-use
– 1 Ring-free week
• Daily release
– 15 µg Ethinylestradiol
– 120 µg Etonogestrel
Livelli serici di Etinilestradiolo ed Etonogestrel
Timmer & Mulders, Clin Pharmacokinet,
2000;39:233–42
Sanguinamenti irregolari
vagina
Epitelio di rivestimento
facilmente permeabile
Ricca vascolarizzazione
La somministrazione locale di un estroprogestinico :
Ripercussioni a livello tratto genitale inferiore
No alterazioni citologiche o ploidie epitelio squamoso e colonnare
No effetti negativi su habitat vaginale
Hum Reprod ,11,11,2443.1996
Miglioramento flora microbica vaginale, con regressione
della flora anaerobia ed normale ecosistema vaginale
 Lattobacilli , produttori di H2O2
 Rischio vaginiti
Veres et Al 2004
versus OC ( EE 30 / Lng 150) : 2.84
( EE 30 / DRSP 3 ) : 2.19
 Rischio leucorrea versus OC ( EE 30 / Lng 150) : 6.42
( EE 30 / DRSP 3 ) : 2.82
Lopez et Al
Cochrane 2009
no  concentrazioni di EE / etonogestrel (studio di farmacocinetica
dopo somministrazione orale o dopo applicazione dell’anello vaginale
mediante biopsie mirate a livello vaginale, endometriale e miometriale in
donne in età premenopausale) a livello tratto genitale inferiore
Roumen et al 2007
Metabolismo
glicidico
(Resistenza
insulinica)
Soggetti normali
Soggetti con DM1 ( regime continuativo )
Soggetti con PCOS
No modificazioni SI con valutazione HOMA
SI se valutazione con OGTT
( signific. meno rilevante rispetto a OC con EE20/Lng 100)
Metabolismo
glicidico
(Resistenza
insulinica)
8
°°
p < 0.001
°
6
Elkind-Hirsch et Al .2007
4
Base
Base
2
0
Nuvaring
EE/ Lng 100 mcg
No deterioramento SI ( sensibilità insulina)
confronto con OC
Cagnacci et Al 2009
Soggetti normali
Metabolismo
glicidico
(Resistenza
insulinica)
Diabete mellito Tipo 1
No modificazioni :
•Livelli di emoglobina glicosilata
•Fabbisogno insulina giornaliera
•No progressione complicazioni microvascolari DM
•No progressione retinopatia diabetica
Grodnitskaya et al., 2010
PCOS
•  punteggio Ferriman-Gallwey
•  androsterone ,testosterone , free Androgen Index
• volume medio ovarico
•riduzione numero medio piccoli follicoli subcapsulari
in
EE30/ DRSP 3 mg e
Anello vaginale
AUC per glucosio, insulina e peptide C significativamente minore
nel gruppo NuvaRing.
Indice insulinemico significativamente maggiore nel gruppo Yasmin.
Battaglia et al., Fert.Ster., 2009
Per os
Endo
vaginale
Estro
progestinica
transdermica
Cambiano
le vie di somministrazione
Cerotto contraccettivo
Norelgestromin (17 diacetil Norgestimate )
Uso in sistema contraccettivo transdermico
•Strato di supporto
•Strato adesivo
•Strato di protezione rimovibile
600 mcg di Norelgestromina
6 mg di Etinilestradiolo
20 mcg di EE +
150 di Norelgestromina
(se 4,5 cm diametro
con 20 cm 2 di superficie )
Norgestimate
Affinità SHBG
P
Profilo farmacologico
Norgestimate
• Un profarmaco che è
convertito in
norelgestromina e
levonorgestrel
• No affinità per SHBG
“in vitro”( Phillips et Al. 1990)
• Legame selettivo al
recettore per il
Progesterone;
• Trascurabile affinità per i
recettori per gli Androgeni
GSD
LNG
P
Affinità recettori
Progesterone
Norgestimate
GSD
LNG
T
600 mcg di Norelgestromin
6 mg di Etinilestradiolo
20 mcg di EE +
150 di Norelgestromin
(se 4,5 cm diametro
con 20 cm 2 di superficie )
Concentrazioni seriche di EE
Concentrazione massima di EE ( 105±12.4 pg/ml )
e sanguinamenti anomali
BTB e spotting
BTB
Tassi ematici di etinilestradiolo in vari sistemi
contraccettivi
Van den Heuvel , Contraception 2005
Nuvaring
The systemic exposure to EE
is about 60% more for users
of patches than of OCs, as
measured by the AUC and
steady-state concentration.
EVRA US
Pillola con
30 mcg di EE
Only the peak concentration
of EE is higher with the OC
than with the 0.75-mg patch.
Concentration (pg EE/mL)
Final Formulation (55/18)
EVRA (EU)
Ortho Evra
100
80
60
40
20
0
0
24
48
72
96
120
144
168
Time post application (h)
 Daily delivery rate:
 8 µg EE
~ 18 µg p. o.
 55 µg GSD ~ 55 µg p. o.
Per os
Endo
vaginale
Estro
progestinica
transdermica
Cambia il regime di somministrazione
I regimi estesi
24 + 4
84 + 7
168 + 7
365
YAZ flex
• EE 15 + GSD 60
• EE 20 + DRSP 3
24 + 4
24 + 4
• EE 30 LNG 150 mc
4 cicli/anno
• 7 giorni : pausa
• 7 giorni : EE 10 mcg
• EE 20 NETA 1mg 7 giorni pausa
( non disponibile in Italia)
• EE 20g + LNG 90 g
No pausa
• EE 30g + DSPR 3 mg
• Mestruazione su decisione
della donna ( contenitore con
120 pillole )
Regimi estesi
24 + 4
• EE 15 + GSD 60
• EE 20 + DRSP 3
Arianna , Minesse
YAZ
Miglior soppressione ovarica con  diametro medio follicolo
 livelli E2
Arianna , Minesse
 livelli FSH , LH
YAZ
 spessore endometriale
Miglior effetto contraccettivo
DRSP 3mg /EE 20
24 + 4
Miglior contenimento disturbo disforico premestruale
Miglior efficacia su acne e su sintomi da iperandrogenismo
( per livelli pressochè costanti di DRSP anche in intervallo ;
lunga emivita di DSPR)
Klipping et Al 2008
Razionale per l’uso dei regimi estesi
Procrastinare o abolire la mestruazione per motivi terapeutici
 Ipermenorrea
Menometrorragie puberali
(fino al recupero crasi ematica)
Disordini emorragici congeniti e acquisiti
 Dismenorrea
 Endometriosi
(Davis , Cocrhane Review 2007)
 Patologie ad esacerbazione catameniale: cefalea, porfiria, Chron,
epilessia, disforia premestruale…
Procrastinare la data della mestruazione per motivi personali e sociali
Il regime esteso è effettivamente capace di controllare il sanguinamento ??
Revisione dati su trials randomizzati
controllati ( Cochrane )
No differenze significative in relazione al pattern dei sanguinamenti
rispetto al tradizionale ( sembra migliore nel continuo )
No differenze significative nei tassi di discontinuazione ( un solo studio
registra tassi di discontinuazione più bassi in schema ciclico )
Edelman et Al 2006
Revisione dati su trials randomizzati
controllati ( Cochrane )
Edelman et Al 2006
Miglioramento sintomi a
prevalenza premestruale e mestruale :
Cefalea
Stanchezza
Sensazione di gonfiore
Irritazione a livello genitale
Dolore mestruale
Numerous studies have shown that extended cycle COCs use
are safe and effective
« … Women taking the extended-cycle usually experience
reduced total bleeding periods and dysmenorrhea. They may
also experience amenorrhea. This amenorrhea may be
beneficial and suited to the lifestyle of many women … »
(Nelson, 2007)
Conversely they may experience more unscheduled spotting
(BTS) and bleeding (BTB) in the initial cycles but those
problems decrease with longer use
Si può gestire il bleeding in corso di regime esteso
Interrompere l’uso della pillola per 2 o 3 giorni in modo
da ottenere una perdita ematica simil mestruale
Evoluzione
contraccezione
estroprogestinica
Rivalutazione
contraccezione
con solo
progestinico
• Riduzione dosaggi
• Nuovi estrogeni
• Progestinici “ selettivi”
• Nuove vie di somministrazione
• Nuovi regimi di assunzione
•Per os
•Sistemi intrauterini
•Impianti sottocutanei
Contraccezione con solo progestinico
Etonogestrel
( 68 mg ) in impianto
Desogestrel
75 mcg per os
sottocutaneo
Dismissione
60-70 mcg per 5,6
35-45 mcg fine 1°anno
30-40 mcg fine 2°anno
20-30 mcg fine 3° anno
in somministrazione
continua
3 mesi
1 anno
2 anni
5 anni
IUS con
Lng 52 mg
Dismissione di 20
mcg die
( MIRENA )
6 anni
7 anni
E2 168,4 + 28,5 104,6 + 10,0 128,4 + 10,4 109,6 + 13,5 105,6 + 15,8 111,6 + 17,3
Estradiolo endogeno sotto Mirena
Luukkainen et al., ‘91
Quando la contraccezione ormonale non prevede l’estrogeno
Desogestrel ( 75 mcg) per os
Inibizione
ovulazione
modificazioni
muco cervicale
Controllo ciclo
Shift to less bleeding with time
more amenorrhea
more infrequent bleeding
less bleeding/spotting episodes
Impianti sottocutaneo con Etonogestrel
4 cm
Core:
• 37% ethylene vinyl acetate (EVA)
copolymer
• 60% etonogestrel (68 mg)
• 3% barium sulfate (15 mg)
Rate-controlling membrane: (0.06 mm)
100% EVA
Nexplanon
1Q 2010
ADOLESCENZA
ETA’ ADULTA
?
PERIMENOPAUSA
LEVONORGESTREL-IUD
Esiste un limite inferiore d’eta’
Cu-IUD
Lng-IUD
WHO 2009
ACOG 2007
Nullipare:
WHO-MEC categoria 2
RCOG 2005
ADOLESCENZA
?
ETA’ ADULTA
PERIMENOPAUSA
LEVONORGESTREL-IUD
Esiste un limite inferiore d’eta’
SOGC 2004
Vantaggio in particolari categorie di adolescenti con disabilità o problemi medici che
determinano una maggiore difficoltà nel controllo del ciclo
Efficace nel 86% dei casi
Tasso di espulsione simile a donne adulte
(Pillai et al, 2010)
IL Progestinico endocavitario ( Lng)
Impiego anche terapeutico
endometrio
Menorragie/ ipermenorrea
Endometriosi setto-rettovaginale .
Adenomiosi
Leiomiomi (+ effetto sintomatico)
Diana Mansour 2007
Dismenorrea
Iperplasia endometriale
(Fedele et al 2001, Vereide et al 2003,
Busfield et al 2006, Bahamondes et al
2007, Bragheto et al 2007, Theodoridis et
al 2009, Sheng et al 2009, Naki et al 2009
Alhamdan et Al 2010 ,Bayoglu et Al 2010
Wong et Al 2010,Engemise et A 2011
Matorras et Al 2011, Tanmahasamut et Al
2012, Heikin heimo et Al 2012)
miometrio
limiti
Ampia variabilità
individuale
Anatomia cavità uterina
Effetti collaterali iniziali
Accettazione ev. Amenorrea
Contraccezione intrauterina „long acting“
Bayer Schering Pharma –
Innovation in Women’s Healthcare
Ultra Low Dose Levonorgestrel
Contraceptive System (LCS)
Contenuto totale di Lng :52 mg
dismissione :20 g LNG al dì
Trattamento di flussi
mestruali abbondanti
dose di Lng (12mg)
• Durata: 3 anni
• > indicato nelle nullipare
#year
Menorragia
of first launch
#1990
1995
2008
2010
2013
Desogestrel
Etonogestrel
75mg /die
Trigliceridi : - 9,6
HDL Col. : - 12,7
LDL Col. : - 0,8
Barkfeldt et al. 2001
 Factor VII
 F 1+2
 Protein S
 t PA
: - 8,1
: -14
: +10
: +13
Winkler et al. 1998
“Storico “uso in allattamento,
No effetti negativi su feto
Bjarnadottir RI, et al. 2001
Lng IUS
impianto
 Col Totale
 Trigliceridi
 HDL Col
B. Dilbaz, 2010
No modificazioni
IL6
Adiponectina
lipoproteina (a)
Merki-Feld et Al 2011
HDL Col,
rapporto Col/HDL col
in valutazione vs controlli
insulino-sensibilità
 valori pressori
• minori livelli lipidici
In valutazione vs OC users
Morin-Papunen et al,
Am J Obstet Gynecol 2008
 PCR
Possibile uso in allattamento,
No effetti negativi su feto
Taneepanichskula et Al 2006
Guazzelli et Al 2010 ( in adol .)
Possibile uso in allattamento,
No effetti negativi su feto
Shaamash A H 2005
Quando le associazioni con EE sono controindicate
Ripercussioni su massa ossea
Studio aperto prospettico comparativo su 79 donne ;
età 18-40 ;Gruppo di controllo con IUD non medicato
Uso 2 anni
Nessuna differenza nei
due gruppi
Cross-sectional study su 100 donne;
età fertile ; confronto con placebo; Uso 32.8±6.3 mesi
Sedi valutate : colonna, femore , radio distale, ulna
più basso BMD
a livello osso ulnare e radio
distale nelle Nexplanon users
Beerthuizen et Al 2000
Pongsatha et Al 2000 ( Tailandia )
Studio prospettico randomizzato su 111 donne;
età 19-43 anni ; confronto con Lng implant users;
Uso 18 mesi
Bahamondes et Al 2005
Nessuna differenza a livello
Radio distale; più basso BMD
a livello osso ulnare nelle
Nexplanon users
Lng IUS : No modificazioni BMD ulna e radio per uso da 7 a 10 anni
Bahamondes et Al 2010
Necessità di ulteriori studi ,soprattutto nelle adolescenti
se non ancora raggiunto picco di massa ossea.
RISCHIO BIOLOGICO
Linee guida di riferimento
www.who.int/reproductive
health/pubblications/MEC 2009
www.ffprhc.org.uk/admin/211
ceuGuidanceYoungPeople 2010
www.ffprch.org.uk/admin
First PrescComboralCont 2006
www.cd.gov/mmwr/2010