”Una porzione di tessuto cerebrale è una rete
intricata che reagisce ai segnali elettrici e chimici nel
tempo e nello spazio tridimensionale; essa emette e
riceve configurazioni dinamiche di segnali e a tali
configurazioni reagisce: queste si influenzano a
vicenda e, mediante altre connessioni nervose,
influenzano l’azione di altri organi del corpo, il cuore,
i reni, i polmoni, i muscoli e le ghiandole. Il cervello è
un controllore centrale e i suoi schemi ritmi
modificano la respirazione, l’attività cardiaca, la
digestione e il movimento”.
Edelman, premio Nobel
Per sistema nervoso si intende un'unità morfo-funzionale caratterizzata da
un tessuto altamente specializzato nell'elaborazione e nella propagazione
di segnali bioelettrici. Un'altra caratteristica fondamentale del sistema
nervoso sta nella sua duplice collocazione anatomica: distinguiamo un
nevrasse, allocato all'interno di un rivestimento costituito di tre strati fibrovascolari (meningi) situato all'interno del cranio e del canale vertebrale, e
un sistema extranevrassiale che comprende tutte le strutture che
decorrono all'esterno dello scheletro osseo
Il sistema nervoso può essere suddiviso in due sezioni principali:
sistema nervoso cerebro-spinale e sistema nervoso autonomo. Il
primo è costituito dal sistema nervoso centrale e dal sistema
nervoso periferico.
Macroscopicamente distinguiamo i seguenti organi del
SISTEMA NERVOSO CEREBRO-SPINALE
 Centrale




il cervello
il cervelletto
il tronco dell'encefalo
il midollo spinale
encefalo
 Periferico
 le radici spinali
 i plessi e i gangli prevertebrali e paraverebrali
 i tronchi nervosi o nervi propriamente detti, con i loro rami
terminali e collaterali.
Le parti in cui si trovano i corpi cellulari, i dendriti ed il tratto
iniziale degli assoni non rivestito da mielina costituiscono
la cosiddetta sostanza grigia. Questa occupa la parte
periferica degli emisferi cerebrali e del cervelletto e la
regione centrale del midollo spinale.
Le parti del sistema nervoso centrale che contengono le
fibre nervose costituiscono la sostanza bianca. Questa si
trova nella parte centrale degli emisferi cerebrali e del
cervelletto e la porzione periferica del midollo spinale.
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO
Il sistema nervoso autonomo controlla la muscolatura viscerale
(muscolatura liscia e muscolatura cardiaca) e la secrezione
ghiandolare.
Inoltre è formato da due componenti: sistema nervoso simpatico
(toraco-lombare) e parasimpatico (cranio-sacrale).
Nel sistema nervoso periferico e in quello autonomo i corpi
cellulari tendono a raccogliersi insieme formando i gangli.
COMPONENTI CELLULARI DEL TESSUTO
NERVOSO
Il tessuto nervoso è composto essenzialmente da due tipi di cellule
perenni: i neuroni, veri responsabili della ricezione e della
trasmissione degli impulsi nervosi, e le cellule della glia, o nevroglia,
che hanno funzioni di supporto strutturale e funzionale rispetto ai
neuroni. Vengono poi talvolta impropriamente considerate come
parte del tessuto nervoso alcune cellule connettivali di natura
fibrosa, che offrono un sostegno strutturale al tessuto nervoso.
•
Neuroni - Unità funzionale del tessuto nervoso
– Corpo del neurone
– Dendriti - ricevono segnali elettrici e chimici da altri neuroni
– Assoni - trasmettono segnali elettrici e chimici ad altri neuroni
•
Cellule gliali
– Più abbondanti dei neuroni
• Schwann, oligodendrociti, microglia, cellule ependimali, astrociti
– Astrociti
• Materia grigia: filtro di materiale (barriera ematoencefalica)
• Materia bianca: sostegno (eccessivi in sclerosi multipla)
COMPOSIZIONE
DEL
TESSUTO
NERVOSO
Il tessuto nervoso presenta un elevato contenuto di acqua che
varia tra le diverse aree del sistema nervoso centrale
(cervello: sostanza grigia 85%, sostanza bianca 70%)
La maggior parte delle parti solide è costituita invece da lipidi:
 fosfolipidi
 sfingomieline
 galattolipidi (cerebrosidi e solfatidi)
 colesterolo
Il tessuto nervoso è, dopo quello adiposo, il tessuto a più alta
concentrazione lipidica
Colesterolo
Cerebroside
Un altro importante componente del tessuto sono le proteine, che
mediano diverse funzioni:
 funzioni strutturali
 attraversano la membrana cellulare costituendo i canali
coinvolti nel controllo del flusso ionico della cellula
 riconoscono altre superfici cellulari o sostanze chimiche
(recettori)
 sono dotate di attività enzimatica
La maggior parte delle proteine della guaina mielinica sono
costituite da una frazione proteolipidica e da una proteina
basica
FORMA E DIMENSIONE
Le cellule nervose hanno forma molto variabile
ma risultano costituite sempre da un corpo
cellulare, il SOMA, che contiene i vari organuli e
il nucleo; per tale ragione il soma viene anche
detto PIRENOFORO.
Dal corpo cellulare si dipartono poi i DENDRITI e
l’ASSONE
(o
neurite),
che
formano
rispettivamente il polo recettivo e il polo
trasmittente del neurone.
I dendriti possono essere considerati come una
estensione del soma; essi sono in numero
variabile da 3-4 fino a 20 circa.
Il neurite si stacca dal soma in un punto
particolare detto cono di emergenza. Si
suddivide distalmente in rami molto sottili e
termina con piccole dilatazioni bottoniformi
soma
dendr
iti
asson
e
STRUTTURA
Il neurone è delimitato da una membrana cellulare
che avvolge il soma e i prolungamenti.
Il pirenoforo è costituito da una massa di citoplasma,
denominato neuroplasma o pericarion, che circonda il
nucleo e accoglie vari organuli.
Nella cellula nervosa si osservano due formazioni
caratteristiche:
• La sostanza cromofila o zolle di Nissl che
corrispondono al reticolo endoplasmatico rugoso tipico delle cellule nervose
• Le neurofibrille che compongono il citoscheletro del neurone. Sono aggregati di
un gran numero di sottili filamenti, i neurofilamenti, del diametro di circa 8-10nm.
Accanto ai neurofilamenti, si osservano microtubuli che sono orientati con il loro
terminale (+) rivolto verso la periferia e con quello (-) rivolto verso il pirenoforo.
Esistono anche i microfilamenti, polimeri di actina simile ma non identica a quella
presente nella cellula muscolare con un diametro di 5-6nm.
INVOLUCRI DEI NEURONI:
Tutte le parti delle cellule nervose sono avvolte da cellule di rivestimento
rappresentate da cellule gliali quali cellule di Schwann e cellule satelliti nel SNP,
oligodendrociti e astrociti nel SNC.
Esse hanno il compito meccanico di proteggere e sostenere il neurone,
partecipando inoltre agli scambi metabolici ed elettrolitici essenziali per il
trofismo, la generazione e la propagazione degli impulsi nervosi.
L’assone è circondato dalla guaina mielinica che rappresenta un buon isolante
elettrico in grado di accelerare la conduzione degli impulsi nervosi. Questo
perché la mielina riveste in maniera discontinua gli assoni e risulta formata da
una successione di segmenti internodali, compresi tra due strozzature dette nodi
di Ranvier.
La mielina risulta costituita da lipidi (70%) e proteine(30%). L’alto contenuto in
lipidi rappresenta una barriera per l’acqua e gli ioni idrosolubili, favorendo la
funzione di isolamento della mielina.
FUNZIONI DELLE CELLULE GLIALI
• Produzione della guaina mielinica;
• Rapida captazione e quindi all’ inattivazione dei neuro
trasmettitori rilasciati dai neuroni;
• Formazione del tessuto cicatriziale dopo una lesione;
• Rimozione di frammenti cellulari per morte o lesione di cellule
nervose (fagocitosi);
• Controllo della composizione del fluido extracellulare (livelli K+);
• Funzione nutritiva per le cellule nervose;
• Sostegno passivo dei neuroni.
Processo bidirezionale di trasferimento attivo di materiale citoplasmatico da e verso il
pirenoforo (3 volte il contenuto pirenoforo/die). Avviene su un sistema di
microcanalicoli costituiti dall’assemblaggio parallelo di neurofilamenti e microtubuli;
essi sono associati soprattuto all’assolemma.
Il citoplasma del neurite, assoplasma, contiene tubuli di SER, mitocondri,
neurofilamenti e neurotubuli, tutti orientati longitudinalmente. Le sostanze per il
ricambio provengono dal pirenoforo; si è visto che molte scorrono alla velocità di 1-6
mm al giorno e costituiscono il flusso assonico lento. Ci sono poi altre sostanze,
genericamente definite “mediatori chimici” (come le catecolamine, ad esempio la
noradrenalina), contenute in vescicole che vanno anche 100 volte più veloci (in
entrambi i sensi), che costituiscono il flusso assonico rapido; provengono dal Golgi o
da invaginazioni dell’estremità distale dell’assolemma e vengono trasportate dai
neurotubuli. I neurotubuli hanno la funzione specifica di trasporto delle vescicole mediante proteine motrici delle loro membrane. La chinesina trasporta vescicole cariche
di mediatori chimici verso l’estremità +, distale, la dineina riporta le vescicole scariche
al pirenoforo, sotto forma di corpi multivescicolari. Il neurite ha il compito di ricevere
l’impulso dal pirenoforo e di convogliarlo a distanza, per trasmetterlo ad altri neuroni a
livello di strutture specializzate definite sinapsi.
FLUSSO ASSONICO
Flusso lento: proteine strutturali
ANTEROGRADO
 proteine citoplasmatiche e di membrana
 precursori di neurotubuli e neurofilamenti
 organuli citoplasmatici.
Flusso veloce: proteine funzionali
 trasmettitori chimici ed enzimi in vescicole
Flusso veloce
RETROGRADO

recupero di cataboliti e di sostanze
endocitate dalla terminazione assonica

diffusione virus (herpes simplex, virus della
rabbia)
La CHINESINA e la DINEINA sono MOTORI ATP-asici citoplasmatici associati ai
MICROTUBULI. La cinesina è responsabile del flusso anterogrado
(dall’estremità – all’estremità + del microtubulo) la dineina di quello retrogrado
(da + a -).
carico
adattatore
chinesine
dineine
Gli impulsi nervosi sono trasmessi da cellula a cellula attraverso le
sinapsi che permettono il collegamento di ogni neurone con altri
neuroni o con cellule di tipo diverso come il muscolo scheletrico,
muscolo liscio o ghiandole endocrine.
Il termine di trasmissione sinaptica, pertanto, comprende la serie di
eventi che costituiscono nel sistema nervoso la base della
comunicazione intercellulare. I complessi meccanismi che controllano
o modulano questi eventi, sia a breve che a lungo termine sono
profondamente coinvolti in tutti gli aspetti della funzione cerebrale,
dalle primitive funzioni autonome al comportamento conscio,
all’apprendimento e alla memoria.
MODULAZIONE DELLA TRASMISSIONE
SINAPTICA
Nelle strutture sinaptiche esistono numerosi sistemi
fosforilanti, le chinasi, che sono regolati attraverso il
meccanismo della fosforilazione reversibile delle
proteine sinaptiche. La fosforilazione modifica le
proprietà funzionali delle proteine enzimatiche e
non.
Le principali proteine chinasi meglio caratterizzate nelle strutture sono le
seguenti:
CaM=calmodulina
CHINASI
LOCALIZZAZIONI
SINAPTICHE
STRUTTURA
Proteina chinasi Citosol e membrana
A
pre - e postsinaptica
AMPcdipendente
Tetrametro:2 subunità catalitiche
2 subunità regolatrici
Proteina chinasi Citosol presinaptico
I
Ca 2+/CaMdipendente
Dimero:2 subunità maggiori
Proteina chinasi Citosol presinaptico
II
e membrana
Ca2+/CaMpostsinaptica
dipendente
Dodecamero : 2 subunità maggiori
e una subunità minore,
in proporzioni diverse
Famiglia delle
proteine
chinasi C
Monomero :con variazioni della
sequenza del peptide.
Citosol presinaptico
e membrane
Nella sintesi e nel rilascio
dei neurotrasmettitori
La fosforilazione
che modula la
trasmissione
sinaptica è a
diversi livelli
Nelle funzioni
recettoriali
Nell’apertura dei canali ionici
Nella modulazione a lungo
termine della trasmissione
Le sinapsi si distinguono in :
 SINAPSI CHIMICHE: liberazione di neurotrasmettitori che inducono
depolarizzazione della membrana plasmatica.
 SINAPSI ELETTRICHE: poco frequenti nei mammiferi, sono realizzate
mediante giunzioni comunicanti che permettono il libero flusso di ioni;
come è noto le giunzioni gap servono a mediare l’accoppiamento
elettrico tra cellule adiacenti. La trasmissione dell’impulso è più veloce
delle sinapsi chimiche.
Le sinapsi elettriche sono presenti in particolare nelle strutture della
corteccia cerebrale e nell’ippocampo.
E’ “rigida”, non modificabile, non richiede la mediazione dei
neurotrasmettitori chimici, in quanto le correnti generate da un ipulso
nella terminazione presinaptica passano direttamente nel neurone
successivo attraverso i ponti protoplasmatici che costituiscono le giunzioni
comunicanti.
Nelle sinapsi elettriche lo spazio che separa le cellule presinaptiche da
quelle postsinaptiche è molto ristretto, di soli 2 nm.
L’apprendimento e la memoria non avrebbero potuto svilupparsi in un
sistema nervoso che avesse avuto soltanto sinapsi elettriche.
La sinapsi chimica è di natura plastica e quindi la sua attività e la sua
efficacia possono essere modificate con modalità diverse: a livello
presinaptico, modulando i livelli di neurotrasmettitore liberato, a livello
postsinaptico regolando l’attività dei recettori e dei canali ionici.
Si identificano attraverso diverse caratteristiche peculiari tra cui la
presenza di un numero notevole di vesciche raggruppate nelle
terminazioni
assonali
presinaptiche
che
contengono
i
neurotrasmettitori o mediatori chimici.
CONDUZIONE DELL’IMPULSO NERVOSO
Gli impulsi che decorrono lungo le fibre nervose sono di natura elettrica
esono l’espressione di una particolare attività della membrana plasmatica
del neurone.
SENSITIVE o AFFERENTI: conducono al
nevrasse
le
informazioni
riguardanti
l’organismo o il mondo esterno
FIBRE NERVOSE
MOTRICI o EFFERENTI: elaborano queste
informazioni e conducono agli organi
effettrici gli impulsi per regolarne l’attività.
LA CAPACITA’ DI CONSENTIRE LA TRASMISSIONE DEGLI IMPULSI
SOLTANTO IN UNA DETERMINATA DIREZIONE E’ UNA PRIORITA
FONDAMENTALE DELLA SINAPSI
Tutte le cellule viventi nervose e non, hanno un piccolo eccesso di
molecole cariche negativamente all’interno rispetto all’esterno che genera
una differenza di potenziale fra i due lati della membrana cellulare che
varia da -40 a -70 mV da cellula a cellula. Questa differenza di potenziale è
definita POTENZIALE DI RIPOSO o POTENZIALE DI MEMBRANA.
Questo potenziale è generato dalla presenza di anioni proteici non
diffusibili all’interno della cellula e da un meccanismo di trasporto
attivo(pompe ioniche) che mantiene una maggior concentrazione di ioni
potassio e una minor concentrazione di ioni sodio e di ioni cloro
nell’interno del neurone rispetto all’ambiente esterno.
.
Quando un neurone viene eccitato la membrana si depolarizza; se il voltaggio
raggiunge un certo valore soglia può aprire canali per il Na+ (voltaggio
dipendenti) e innescare una transitoria ulteriore caduta del potenziale che
viaggia lungo l’assone con il nome di POTENZIALE D’AZIONE.
La caduta del potenziale elettrico è tale da portare un inversione del
potenziale di riposo (la superficie interna della membrana diventa cioè
positiva e quella esterna negativa).
Dopo un periodo di circa 100 microsecondi la membrana ritorna
spontaneamente impermeabile al sodio per chiusura dei canali, ma aumenta
la permeabilità al K+ e questo ione fuoriesce dalla cellula ripolarizzando la
fibra nervosa.
Il lavoro delle pompe sodio/potassio ripristina poi più lentamente la
situazione iniziale.
PROPAGAZIONE DEL POTENZIALE DI AZIONE
Canali ionici “gated” per il passaggio di ioni secondo gradiente,
specifici dei tessuti eccitabili
CANALI IONICI VOLTAGGIO-DIPENDENTI
•Membrana polarizzata:
Canali chiusi  Na+ e K+ non passano
•Membrana depolarizzata:
Canali aperti  Na+ e K+ passano
seguendo il gradiente di concentrazione
(t <1 msec)
•Inattivazione
del
canale
con
membrana depolarizzata:
Canali inattivi  Na+ e K+ non passano.
Quando inattivi, non possono riaprirsi
(periodo refrattario)
La velocità di conduzione del potenziale d’azione dipende
dal calibro della fibra.
Nelle fibre mieliniche il potenziale d’azione “salta” da un
nodo di Ranvier al successivo perché i canali voltaggio –
dipendenti per il Na+ sono esclusivamente concentrati ai
nodi (Teoria Saltatoria)
FUNZIONE DELLE SINAPSI
Chiarite la natura dell’impulso e le modalità con cui esso è condotto
lungo l’assone occorre discutere la trasmissione dell’impulso dal
neurone presinaptico a quello postsinaptico.
Come già detto questa trasmissione nelle sinapsi elettriche è
diretta; nelle sinapsi chimiche (la quasi totalità) richiede invece la
mediazione dei neurotrasmettitori.
IL TRASFERIMENTO DEL SEGNALE DALLA STRUTTURA
PRESINAPTICA A QUELLA POSTSINAPTICA AVVIENE
ATTRAVERSO L’ESOCITOSI DEL NEUROTRASMETTITORE
CONTENUTO NELLE VESCICOLE SINAPTICHE
L’EVENTO SECRETORIO E’ CALCIO-DIPENDENTE
Nei bottoni terminali degli assoni sono presenti due gruppi di vescicolo soinaptiche
contenenti neurotrasmettitori:
1 Quelle “agganciate” alla membrana plasmatica pronte per essere esocitate;
2 Quelle di riserva stipate nella zona attiva prossima alla membrana plasmatica.
Tutte sono tenute assieme da un reticolo formato da una fosfoproteina fibrosa, la
SINAPSINA con finzioni citoscheletriche.
La depolarizzazione della membrana dovuta all’arrivo del potenziale di azione apre in
quella sede canali per gli ioni calcio( potenziale dipendenti) che liberano ioni
calcio nel bottone sinaptico.
Gli ioni calcio:
• inducono la fosforilazione della sinapsina così le vescicole si sganciano dal reticolo
fibroso;
• Si legano alla SINAPTOGAMINA (proteina presente sulla membrana della
vescicola sinaptica) inducendo l’esocitosi della vescicola stessa.
GLI IONI CALCIO:
1. Inducono la fosforilazione della sinapsina
così le vescicole si sganciano dal reticolo
fibroso;
2. Si legano alla SINAPTOGAMINA(proteina
presente sulla membrana della vescicola
sinaptica) inducendo l’esocitosi della
vescicola stessa.
LA MEMBRANA DELLE VESCICOLE SINAPTICHE VIENE
RECUPERATA E RICICLATA
In assenza di un meccanismo di recupero delle vescicole si dovrebbe infatti
verificare, se il nervo è stimolato a lungo, un enorme aumento della
membrana presinaptica.
La spiegazione di questi fenomeni è fornita dall’esistenza di una
micropinocitosi compensatoria nella membrana presinaptica. Le vescicole
riciclate si ricaricano di neurotrasmettitori e vengono riutilizzate;quelle
invecchiate sono trasportate per via retrograda verso il corpo dove sono
distrutte e sostituite.
I recettori per i neurotrasmettitori appartengono a due classi:
1 RECETTORI CHE SONO ESSI STESSI DEI CANALI IONICI A CONTROLLO
DI LIGANDO (IONOTROPICI) che si aprono, per cambiamento
conformazionale
,
a
seguito
dell’interazione
con
il
neurotrasmettitore, permettendo il flusso di ioni secondo gradiente.
Questo porta a un rapido cambiamento di potenziale della
membrana postsinaptica (eccitamento).
2 RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINA G (RECETTORI METABOTROPICI)
presenti in sinapsi che regolano funzioni che non richiedono risposte
immediate ma invece prolungate nel tempo. Il loro funzionamento
richiede una sequenza di eventi di trasduzione del segnale. La
proteina G, attivata, può direttamente legarsi a canali ionici presenti
nella membrana ed aprirli o attivare la formazione di secondi
messaggeri che a loro volta influenzano la conduttanza di canali
ionici. L’apertura di questi è dunque indotta indirettamente.
• UNO STESSO NEUROTRAMETTITORE, LEGANDOSI A RECETTORI DIVERSI,
PUO’ EVOCARE RISPOSTE RAPIDE O LENTE
• IL NEUROTRAMETTITORE UNA VOLTA RILASCIATO, VIENE RAPIDAMENTE
RIMOSSO O IDROLIZZATO
• LE SINAPSI POSSONO ESSERE ECCITATORIE O INIBITORIE IN FUNZIONE DI
QUALE CANALE IONICO VIENE APERTO. Il neurotrasmettitore delle sinapsi
inibitorie, legandosi al recettore postsinaptico, provoca l’apertura di canali
ionici favorenti il flusso di ioni cloro dall’esterno all’interno del neurone o
ioni potassio in direzione opposta che contrasta l’attività depolarizzante
espletata dalle sinapsi eccitatorie sullo stesso neurone.
I PIU’ COMUNI NEUROTRASMETTITORI ECCITATORI SONO L’ACETILCOLINA E
IL GLUTAMMATO, MENTRE I PRINCIPALI NEUROTRAMETTITORI INIBITORI
SONO IL GABA E LA GLICINA.
TRASMISSIONE DELL’IMPULSO NERVOSO
Gli impulsi nervosi vengono trasmessi da cellula a cellula attraverso le sinapsi, le
quali permettono il collegamento di ogni neurone con altre cellule uguali o
diverse come il muscolo scheletrico, il muscolo liscio o una ghiandola endocrina.
La trasmissione sinaptica comprende pertanto la serie d’eventi che costituiscono
la base della comunicazione intercellulare del sistema nervoso modulata dalla
fosforilazione reversibile delle proteine sinaptiche ad opera delle chinasi.
La trasmissione sinaptica viene modulata dalla fosforilazione a diversi livelli:
- nella sintesi e nel rilascio di neurotrasmettitori;
- nell’apertura dei canali ionici;
- nella modulazione a lungo termine della trasmissione.
TIPI DI SINAPSI:
- ELETTRICHE: rigide, senza neurotrasmettitori chimici, le correnti passano attraverso i ponti citoplasmatici delle
giunzioni comunicanti;
- CHIMICHE: plastiche, la loro attività e la loro efficacia possono essere modificate sia a livello presinaptico agendo
sul neurotrasmettitore liberato, sia a livello postsinaptico regolando l’attività dei recettori dei canali ionici. Si
identificano attraverso la presenza di vescicole nelle terminazioni neuronali che si fondono con la membrana della
cellula conseguente. E’ un meccanismo che dipende dall’aumento delle concentrazioni di calcio nelle terminazioni
sinaptiche ad opera della sinaptotagmina, una proteina calciofissatrice presente sulla membrana delle vescicole
presinaptiche.
Il segnale trasmesso dalle sinapsi chimiche parte sempre da un primo segnale elettrico che si trasforma poi in
chimico per ridiventare elettrico. Il principio dell’impulso elettrico sta nel cosiddetto potenziale di riposo di
membrana (-40/-70 mV), costituito da una maggiore concentrazione di ioni sodio e cloro all’esterno della
membrana, e ioni potassio con ioni organici negativi all’interno della membrana. Se uno stimolo esterno viene
rivolto alla superficie della membrana di una cellula nervosa fino ad abbassarne il potenziale ad un livello critico si
verifica un’aumentata permeabilità ionica della membrana , dovuta ad una modificazione conformazionale delle
proteine dei canali degli ioni sodio con conseguente apertura degli stessi ed un passaggio di ioni sodio all’interno e
ioni potassio all’esterno. Questa modifica provoca un’inversione di potenziale sulla superficie interna della
membrana fino ad un valore di 40mV con il rilascio di un neurotrasmettitore,dopodiché la permeabilità della
membrana torna ad un valore normale attraverso un meccanismo che richiede energia (pompa Na/K ATPasi).
CALCIO-CALMODULINA
•
Nella maggior parte dei processi in cui interviene il calcio lo fa legato alla
calmodulina.
•
La colmodulina è formata da una sola catena polipeptidica con quattro siti di legame
per Ca++.
•
LA CALMODULINA NON HA ALCUNA INTRINSECA ATTIVITA’ ENZIMATICA, MA
E’ IN GRADO DI REGOLARE L’ATTIVITA’ DI MOLTI ENZIMI: FUNGE DA
MEDIATORE.
•
Il calcio può essere considerato un secondo messaggero nelle relazioni pre e post
sinaptiche. Esso può accelerare la fosforilazione di proteine cellulari attraverso
l’azione dele chinasi Ca++ dipendenti e può regolare il metabolismo di AMPc.
•
I neurotrasmettitori che utilizzano il calcio come secondo messaggero, idrolizzano i
fosfatidilinositoli di membrana.
NEUROTRASMETTITORI
Sono le molecole che veicolano le informazioni fra le cellule del sistema
nervoso, essendo i protagonisti delle sinapsi chimiche.
I neurotrasmettitori possono essere classificati secondo diversi criteri.
Possono in particolare modo essere distinte due grandi famiglie:
- Neurotrasmettitori a basso peso molecolare e a rapida azione
utilizzati nella maggior parte delle sinapsi chimiche
- Neuropeptidi ad alto peso molecolare e ad azione più lenta
mediano modifiche a lungo termine
INTERAZIONE POSTSINAPTICA
Ogni neurotrasmettitore rilasciato nello spazio sinaptico si può legare a un eventuale
recettore presente sulla membrana postsinaptica e creare così un potenziale
postsinaptico.
Il POTENZIALE POSTSINAPTICO PUO’ ESSERE ECCITATORIO (depolarizzante) o
INIBITORIO (iperpolarizzante).
Un recettore può interagire anche con molecole simili (agonisti) a quelle per esso
specifiche. Come anche una stessa molecola può avere effetti diversi a seconda
della cellula a cui appartiene il recettore; ad esempio l’acetilcolina produce un effetto
eccitatorio nel muscolo scheletrico e un effetto inibitorio nel muscolo cardiaco.
Esisitono due classi di recettori: IONOTROPICI e METABOTROPICI
RECETTORI IONOTROPICI
Sono canali ionici regolabili costituiti da proteine in grado di modulare il flusso
ionico attraverso la membrana, e quindi il potenziale d'azione. Il legame col
neurotrasmettitore causa la variazione della conformazione del canale con
conseguente depolarizzazione o iperpolarizzazione.
Si trovano nel sistema nervoso centrale e producono una risposta veloce,
responsabile della trasmissione sinaptica eccitatoria rapida. Agiscono inoltre
come sensori di segnali fisiologici.
RECETTORI METABOTROPICI
Il recettore metabotropico, una volta legato il ligando, avvia una serie di
reazioni a cascata intracellulari mediata da un secondo messaggero ed alla
base della trasduzione del segnale.
Si trovano in molte parti del sistema nervoso autonomo periferico e in alcune
zone del SNC, garantendo per lo più una risposta lenta e duratura.
Esistono essenzialmente due tipi di risposte a questi recettori
•
Neurotrasmettitore → Recettore → G-protein →Adenilato ciclasi → cAMP
→ PKA attiva
•
Neurotrasmettitore → Recettore → G-protein → Fosfolipasi C → IP3/DAG
→ mobilitazione di calcio e attivazione di PKC
ACETILCOLINA (Ach)
E' rilasciata da sinapsi dette colinergiche.
E’ coinvolta nelle funzioni:
•Di tutte le terminazioni nervose pregangliari;
•Di tutte le terminazioni nervose postgangliari del sistema parasimpatico;
•Delle giunzioni neuromuscolari;
•Della parte midollare della ghiandola surrenale;
•Delle terminazioni nervose simpatiche postgangliari delle ghiandole
sudoripare
Interagisce con due tipi di recettori: muscarinici (prevalentemente nelle
terminazioni parasimpatiche postgangliari) e nicotinici (nelle sinapsi gangliari
del sistema simpatico e parasimpatico).
SINTESI Ach
E' catalizzata dall'enzima acetilcolina transferasi (CAT) e consiste nella condensazione di
un acetilCoA con una molecola di colina dipendendo quindi dalla loro disponibilità.
CH3CO~ S-CoA + OH-CH2-CH2-N-(CH3)3 CH3-CO-CH2-CH2-N-(CH3)3
acetil CoA
colina
acetilcolina
+
CoASH
CoASH
MECCANISMI DI REGOLAZIONE
Le forme solubili del CAT si legano reversibilmente alle membrane dei sinaptosomi.
Dopo la sintesi l’ACh viene immagazzinata in vescicole di deposito unitamente ad ATP e
vesciculina (proteoglicano). Viene rilasciata quando un potenziale d’azione raggiunge le
terminazioni nervose. Le vescicole di ACh si fondono con la membrana delle terminazioni
e rilasciano il proprio contenuto.
L'acetilcolina viene poi degradata da acetilcolinesterasi, liberando acetato e colina.
Quest'ultima viene poi riassorbita dal neurone presinaptico.
CATECOLAMINE
noradrenalina (NA) o norepinefrina e adrenalina o epinefrina
Neurotrasmettitori presenti nei nervi simpatici postgangliari e del SNC.
Sono secreti dalle ghiandole surrenali.
La NA è immagazzinata nelle terminazioni nervose come:
•Frazione insolubile o Complesso granulareÈ costituito da NA legata ad ATP e
proteine (cromogranine). Inoltre sono presenti ioni metallici (Mg2+, Ca2+ e Cu2+).
•Frazione libera citoplasmatica facilmente rilasciabile in seguito ad un impulso o alla
somministrazione di farmaci.
SINTESI
Monossido di azoto
L’ossido di azoto (NO) è chiamato fattore rilassante dell’endotelio per il suo ruolo nel
rilassamento della muscolatura liscia vascolare. Grazie a questo l’NO può regolare il flusso
sanguigno cerebrale a seconda dei livelli di attività metabolica dei neuroni.
Si forma:
-nel cervello;
-nell’innervazione neuronale dell’ipofisi posteriore;
-nelle fibre autonome della retina;
-nei corpi cellulari e nelle fibre nervose del plesso mesenterico dell’intestino;
-nella midollare del surrene
-nelle cellule endoteliali vascolari;
-nelle cellule neuronali (in questo caso funziona come un neurotrasmettitore)
La biosintesi endogena dell’NO avviene per conversione enzimatica dell’azoto guanidico della 2arginina, che in presenza di ossigeno molecolare si trasforma in citrullina; questa reazione è
catalizzata dalla NO sintasi (NOS) e sono necessari NADPH, FMN e FAD.
Esistono due tipi di NOS:
-la forma costitutiva Ca++/CaM-dipendente
induce una bassa e transiente produzione di
NO da parte dell’endotelio (per modulare il tono vascolare, regolare la pressione sanguigna e
l’aggregazione piastrinica);
-la forma inducibile Ca++/CaM-indipendente
catalizza una più lenta ma più abbondante
sintesi di NO.
Neuronale
Inducibile
Endoteliale
58
L’NO è un gas con emivita molto breve (5-6 secondi) che diffonde rapidamente attraverso le
membrane cellulari ed è una molecola molto reattiva. Forme affini dell’NO hanno effetti
neuroprotettivi e neurotossici.
ossido nitrico (NO)
L’NO può esistere come
catione nitrossido (NO+)
anione nitrossilico (NO-)
L’NO reagisce rapidamente con l’ossigeno molecolare e con il radicale anione superossido
formando l’anione perossinitrito che si decompone rapidamente in diossido di azoto e nel
radicale idrossilico, uno dei più potenti ossidanti che reagisce con ogni componente cellulare.
60
61
62
Serotonina
•È un’ammina biogena presente nel sistema nervoso centrale a piccole
concentrazioni (prodotta dalla ghiandola pineale).
•Nel circolo sanguigno in parte è legata ad albumina, in parte è libera.
•Numerose tipologie di recettori situati nel cuore, nella muscolatura liscia, nel
cervello.
•La degradazione (nella fessura sinaptica) è ad opera della monoaminoossidasi e della n-acetil transferasi.
Una bassa concentrazione di serotonina è associata all'insorgenza
di depressione.
L'esposizione alla luce solare e al calore del contatto umano, l'esercizio fisico,
e il sorridere sono antidepressivi a costo zero che innalzano naturalmente i
livelli di serotonina in circolo generando senso di benessere.
La serotonina è sintetizzata partendo da L-triptofano attraverso
un'idrossilazione e una decarbossilazione.
Acido g-aminobutirrico (GABA)
•È il principale neurotrasmettitore inibitore.
•Localizzato nel: SNP, plesso mesenterico, surrene, cuore, pancreas, rene.
Sintetizzato a partire da acido glutammico dalla glutammico decarbossilasi
(GAD). La reazione è irreversibile e richiede PLP come coenzima ed è
regolata per retroazione dal GABA. Precursori alternativi sono: arginina,
ornitina e putrescina. Può essere riciclato o catabolizzato a succinato che
entra nel Krebs.
Il GABA è presente in scarse concentrazioni nei soggetti epilettici.
Il GABA viene immagazzinato nei sinaptosomi e rilasciato in seguito a
depolarizzazione
recettori:
GABA A: fanno parte del compleso oligomerico, che forma una canale anionico,
deputato alla conduttanza di ioni cloro
GABA B: rilascio neurotrasmettitori e inibizione cAMP
Il GABA viene facilmente degradato in succinato che può quindi entrare
nel ciclo di Krebs venendo così riciclato.
Glicina
E’ uno dei maggiori neurotrasmettitori inibitori del SNC ed in particolare del
midollo spinale del bulbo dei mammiferi. E’ importante inoltre per il
controllo sia delle funzioni motorie sia di quelle sensoriali del midollo
spinale. Si trova in forma libera in tutti i tessuti dell’organismo
E’ un costituente importante della dieta, ma si può anche ottenere dalla
degradazione di peptidi, di proteine, di nucleotidi e di acidi nucleici. Si può
formare dai carboidrati attraverso la via della 3-fosferina che porta alla
formazione di serina e poi di glicina; questi due amminoacidi sono
interconvertibili per azione dell’enzima serina idrossimetil transferasi
In seguito al suo rilascio, la glicina si lega ai propri recettori postsinaptici, questi
sono composti da due subunità una , che lega il ligando e una  strutturale mentre
una terza proteina, la gefirina, ha il compito di legare i recettori ai microtubuli
Glutammato
E’ uno dei principali neurotrasmettitori eccitatori, svolge un ruolo importante nella
plasticità neuronale e nella neurotossicità; è inoltre coinvolto in molte funzioni
neuronali che comprendono l’acquisizione della memoria, dell’apprendimento
ed alcuni processi neurodegenerativi come l’epilessia e l’ictus
Il glutammato è l’amminoacido più abbondante contenuto nel SNC e si forma
dall’-chetoglutarato attraverso la via di transaminazione.
Esso è anche sintetizzato attraverso altre vie:
1) dalla gluttamina per azioni della glutamminasi
2) dall’ornitina per azione dell’ornitina aminotransferasi attraverso la via della
semialdeide glutammica
3) dalla prolina per azione della prolina ossidasi
Il glutammato insieme all’aspartato si trovano nel sistema nervoso centrale e sono
distribuiti in maniera ineguale fra cervello e midollo spinale. La maggior parte
dei recettori del glutammato del sistema nervoso centrale dei mammiferi sono
ionotropici (GluRi) mentre gli altri sono metabotropici (GluRm).
L'eccesso anomalo di glutammato determina tossicità → Corea di Huntington
Peptidi Oppiodi
I principali peptidi oppioidi nel nostro organismo sono: le encefaline, le
endorfine e le dinorfine.
Queste molecole sono in grado di legarsi a recettori specifici accoppiati a
proteine G che determinano un effetto inibitorio.
Sono stati individuati tre tipi di recettori oppioidi: μ, k e δ.
μ: genera analgesia (a livello sovraspinale),
diminuzione attività gastro-intestinale, euforia;
depressione
respiratoria,
k: genera analgesia (a livello spinale), depressione respiratoria, disforia;
δ: non genera analgesia, ma diminuisce il transito intestinale e deprime il
sistema immunitario.
La sintesi dei peptidi oppioidi ha origine da una degradazione enzimatica di
proteine con un peso molecolare più elevato, generalmente inattive.
I tre precursori endogeni geneticamente distinti che producono peptidi
multipli con distinte attività biologiche sono:
- la proopiomelanocortina (POMC)
- la proencefalina A
- la proencefalina B (Prodinorfina)
Peptidi Oppiodi
Sono recettori altamente specifici per la morfina e per altri oppiodi regolatori
della percezione del dolore, della temperatura, dell’appetito e dei vari stati
emozionali. Si conoscono almeno sei gruppi:
1)
peptidi formati da precursori dell’encefalina, costituiti da 5 amminoacidi
come la Met-encefalina e la Leu-encefalina
2)
peptidi formati da precursori dell’encefalina, ad esempio quelli che
originano dalla proencefalina della midollare delle surrenali
(Met-encefalina-Arg6-Fenil7, peptide E, dinorfina ed  e -neoendorfina)
3)
-endorfina ed altre encefalite correlate, le  e le g endorfine
4)
peptidi del tipo -casomorfina presente nel latte di mucca
5)
Kiotorfina, che si ritiene sia legata alla stimolazione della biosintesi
dell’encefalina e ne impedisce la degradazione
6)
Demorfina
 Sono stati identificati tre precursori degli oppioidi che originano da tre geni
distinti. Esso hanno origine attraverso una degradazione enzimatica di proteine
con un peso molecolare più elevato, generalmente inattive e sintetizzate sotto
il controllo dell’RNAm a livello ribosomiale.
I tre precursori endogeni geneticamente distinti che producono peptidi multipli
con distinte attività biologiche sono:
- la proopiomelanocortina (POMC)
- la proencefalina A
- la proencefalina B (Prodinorfina)
 La POMC è un grande peptide sintetizzato dall’ipofisi e nell’ipotalamo da cui
derivano ATCH, la b e g lipotropina, la b endorfina, l’MSH e il peptide
corticotropina-simile del lobo intermedio (CLIP).La proenecefalina A è
sintetizzata in vari siti del sistema nervso, nell’ipofisi e nella midollare delle
surrenali. Contiene oltre a 4 coppie di Met-encefalina e una coppia di Leuencefalina, anche una coppia di metaencefalina con tre amminoacidi
aggiuntivi.La proencefalina B, isolata dall’ipofisi anteriore, dalle ghiandole
surrenali e dall’ipotalamo, contiene tre coppie di Leu-encefalina e sequenze di
peptidi endogeni più grandi, la dinorfina, la neoendorfina e la rinorfina.
 Nonostante l’eterogeneità dei diversi tipi di recettori gli oppioidi sono coinvolti
direttamente nell’inibizione del rilascio di neurotrasmettitori attraverso
meccanismi che riducono l’influsso di Ca++ nelle terminazioni nervose ed
inoltre inibiscono l’adenilico ciclasi e aumentano la conduttanza degli ioni K+
Metabolismo glucidico ed
energetico
Il sistema nervoso richiede un elevato e continuo
metabolismo energetico. Il cervello estrae circa il
50% dell’ossigeno e il 10% del glucosio dal sangue
arterioso. L’ossigeno passa dal sangue al cervello
per diffusione, mentre il glucosio attraversa la
BBB ad opera di un trasportatore.
73
La dipendenza del cervello dal glucosio si evidenzia in
modo drammatico nell’ipoglicemia, quando la caduta del
livello ematico del glucosio porta ad una minore
captazione di ossigeno con comparsa di uno stato
confusionale e poi del coma. Un substrato metabolico
alternativo al glucosio ematico è il glucosio endogeno
immagazzinato come glicogeno, ma il suo contenuto
totale nel tessuto cerebrale è assai piccolo, e in assenza
di glucosio esogeno può sostenere l’attività metabolica
solo per pochi minuti. Li glicogeno è immagazzinato
soprattutto negli astrociti. In condizioni di aumentata
richiesta energetica ve è una rapida mobilizzazione dei
depositi di glicogeno cerebrale. La glicogenolisi è
stimolata da neurotrasmettitori (noradrenalina, 5idrossitriptamina, ecc.) e da altri agenti, come il potassio
e l’adenosina, che vengono rilasciati nello spazio
extracellulare durante l’attività neuronale.
74
La reazione limitante il catabolismo del glucosio è la sua
fosforilazione, reazione irreversibile, catalizzata da
esochinasi e inibita dal suo prodotto, il glucosio-6-P.
Quest’ultimo substrato può essere ossidato nel ciclo dei
pentosi oppure convertito in frutosio-6-P e
successivamente metabolizzato attraverso la glicolisi e il
ciclo degli acidi tricarbosilici. Nel tessuto nervoso, oltre il
90% del glucosio è indirizzato verso la glicolisi.
75
L’esochinasi ha un alta affinità per il glucosio e agisce
rapidamente anche a basse concentrazioni di glucosio.
L’esochinasi si trova in forma libera nel citosol oppure in forma
legata alle membrane mitocondriali. Quando la disponibilità dei
substrati è sufficiente a soddisfare la domanda metabolica, ve è
un equilibrio fra l’enzima libero e quello legato. L’enzima legato
ai mitocondri è più attivo, in quando è meno sensibile
all’inibizione da parte di glucosio-6-P. L’enzima viene anche
inibita dall’ADP, e in modo allosterico dall’acido 3-foafoglicerico,
da vari nucleotidi fosfati e dall’AMPc. Il grado di legame
dell’enzima alle membrane mitocondriali è inversamente
correlato al rapporto ATP/ADP, cosicché quando l’utilizzazione di
energia supera la disponibilità, l’equilibrio si sposta verso la
forma legata, determinando quindi un’attivazione della via
glicolitica. Questo meccanismo consente all’ATP di fungere da un
lato come substrato dell’enzima, e dall’altro come un regolatore
che riduce la produzione di ATP, esercitando la sua insufficienza
sull’enzima legato.
76
Tutti gli enzimi della via glicolitica funzionano non solo
nel corpo cellulare del neurone, ma anche
nell’assoplasma, in particolare nelle terminazioni
assonali. La glicolisi può essere aerobia od anaerobia. Il
tessuto cerebrale, anche quando è ben ossigenato,
produce una piccola quantità di acido lattico, compresa
fra il 5-15% del glucosio totale utilizzato, che viene
rimosso dal sangue venoso. L’accumulo di acido lattico
nel sistema nervoso centrale è maggiore che in altri
organi, come il cuore o il muscolo scheletrico, in quando
l’acido lattico ha una limitata capacità di attraversare la
BBB.
Il metabolismo cerebrale mostra un’eterogeneità
regionale, per cui, l’utilizzazione del glucosio da parte
della sostanza grigia è circa tre volte maggiore di quella
della sostanza bianca.
77
Il cervello non interrompe mai la sua enorme richiesta di
energia. Anche durante il sonno non si ha alcuna
riduzione dell’attività metabolica cerebrale, anzi questa
aumenta notevolmente nella fase REM (Rapid Eyes
Movements).
78
Una parte del glucosio captato, circa l’8-10%, è
metabolizzato attraverso il ciclo dei pentosi,
indispensabile per la produzione dei NADPH necessari
alla sintesi dei lipidi. Il flusso dei pentosi fosfati
diminuisce nei periodi di maggiore richiesta di energia e
aumenta quando è maggiore la richiesta di lipidi, come
ad esempio durante la mielinizzazione.
Nel tessuto nervoso il glucosio viene anche utilizzato
nella biosintesi di altre importanti molecole: il glucosio
rappresenta la principale fonte di atomi di carbonio per i
lipidi ed è il precursore di amminoacidi e di alcuni
neurotrasmettitori (Ach, GABA, acido glutammico).
79
Il sistema nervoso centrale non viene considerato un
tessuto insulino-dipendente, ma l’ormone è largamente
distribuito a concentrazioni da 10 a 100 volte maggiori di
quelle del plasma. Poiché il passaggio dell’insulina
attraverso la BBB è molto lento e solo parziale, è stata
avanzata l’ipotesi che l’insulina cerebrale possa originarsi
anche nel cervello stesso. In diverse regioni del cervello
sono stati identificati specifici recettori dell’insulina, che
pero sono strutturalmente differenti rispetto a quelli dei
tessuti bersaglio periferici. Il ruolo dell’insulina nel
cervello non è ancora ben definito.
80
I lipidi nel tessuto nervoso
81
Composizione lipidica del tessuto
nervoso (1)
Quello nervoso è uno dei tessuti più ricchi di lipidi, essi
rappresentano circa il 57% del peso secco totale della
sostanza bianca e circa il 30% della sostanza grigia.
Si ritiene che la composizione lipidica cerebrale
costituisca un compartimento tendenzialmente
stabile sia quantitativamente che qualitativamente,
data la sua estrema importanza fisiologica,
scarsamente influenzabile da fattori esterni.
82
Composizione lipidica del tessuto
nervoso (2)
I lipidi del tessuto nervoso rivestono una
notevole importanza come componenti
fondamentali della struttura cellulare e
tissutale.
83
Composizione lipidica del tessuto
nervoso (3)
Inoltre, alcuni lipidi di membrana, come i
fosfoinositidi, hanno un ruolo importante
nella trasduzione del segnale a livello delle
membrane cellulari (IP3 e DAG).
84
Composizione dei lipidi del tessuto
nervoso dell’uomo
Mielina (%)
Sostanza bianca (%)
Sostanza grigia (%)
Colesterolo
27,7
27,5
22,0
Galattolipidi
27,5
26,4
7,3
Cerebrosidi
22,7
19,8
5,4
Solfatidi
3,8
5,4
1,7
Fosfogliceridi
43,1
45,9
69,5
Fosfatidiletanolamina
15,6
14,9
22,7
Fosfatidilcolina
11,2
12,8
26,7
Fosfatidilserina
4,8
7,9
8,7
Fosfatidilinositolo
0,6
0,9
2,7
Plasmalogeni
12,3
11,2
8,8
Sfingomielina
7,9
7,7
6,9
85
Il colesterolo (1)
E’ l’unico sterolo presente nel cervello adulto
presente in quantità significative; quello
esterificato con acidi grassi si presenta in
concentrazioni molto basse. Il sistema nervoso
biosintetizza colesterolo a partire da AcetilCoA seguendo una via metabolica comune ad
altri tessuti, tale biosintesi è particolarmente
attiva durante la fase della mielinizzazione.
86
Il colesterolo (2)
E’ stato dimostrato che durante lo sviluppo del
cervello, i corpi chetonici, in particolare l’acido
β-idrossibutirrico, sono specifici precursori del
colesterolo.
87
I cerebrosidi
Per cerebroside si intende un composto con una
struttura in cui al gruppo alcolico
– CH2OH della ceramide si lega un
monosaccaride che può essere il galattosio o il
glucosio.
Tutti i cerebrosidi del cervello adulto sono
galattocerebrosidi.
88
I solfatidi
Sono galattocerebrosidi a cui è legato un
addizionale gruppo solfato al carbonio 3
dell’unità glicidica: esso è definito come
ceramide-galattoso-SO4¯.
89
I fosfogliceridi (1)
I fosfolipidi sono i componenti più abbondanti
presenti nelle cellule neuronali e la loro
biosintesi avviene utilizzando come substrato
il glicerolo secondo lo schema riportato.
90
Sintesi dell’acido fosfatidico
CH2OH
ESOSO
GLICOLISI
CHOH
NADH NAD+
CH2-OP
α GLICEROLO-P
CH2OH
C=O
ADP ATP
DH
CH2-OP
DHAP
CH2OH
CINASI
CHOH
CH2OH
GLICEROLO
2 ACIL-CoA
ACIL-TRANSFERASI
2HS-CoA
O
O
CH2O-C-R
R’-C-O-CH
CH2O-P
ACIDO FOSFATIDICO
91
I fosfogliceridi (2)
L’acido fosfatidico, il più semplice fosfogliceride,
è un intermedio centrale nelle vie di biosintesi
dei fosfogliceridi e dei lipidi neutri.
La sua concentrazione è bassa nel tessuto
nervoso, ma, ha un alto turnover metabolico.
92
I fosfogliceridi (3)
I principali fosfogliceridi derivano dal fosfatidato
mediante la formazione di un legame estere
tra il gruppo fosforico del fosfatidato e il
gruppo ossidrilico di uno tra i numerosi alcoli
che possono formare queste molecole.
Nei lipidi cerebrali gli alcoli sono: etanolamina,
colina, serina ed inositolo.
93
94
95
I fosfogliceridi (4)
Nella sintesi di fosfatidilcolina e fosfatidiletanilamina,
l’acido fosfatidico, dopo essere defosforilato da una
fosfatasi, reagisce direttamente con la CDP-colina o
con la CDP-etanolamina.
96
97
I fosfogliceridi (5)
La fosfatidilserina ed il fosfatidilinositolo si
sintetizzano a partire da CTP ed acido
fosfastidico con formazione di CDP-digliceride,
che, in presenza di serina o inositolo, si
trasforma nel fosfolipide corrispondente.
98
Le sfingomieline (1)
La sfingomielina è un fosfolipide presente nelle
membrane e non deriva dal glicerolo.
Lo scheletro della sfingomielina è la sfingosina,
un amminoalcol contenente una lunga catena
idrocarburica insatura.
99
Le sfingomieline (2)
Nella sfingomielina il gruppo amminico dello
scheletro di sfingosina è legato ad un acido
grasso da un legame amidico.
Il gruppo ossidrilico primario della sfingosina è
esterificato con la fosforilcolina.
100
101
Metabolismo lipidico nell’encefalo
(1)
Nel tessuto nervoso sono praticamente assenti
trigliceridi e acidi grassi.
Gli acidi grassi si trovano nel tessuto nervoso
soprattutto come componenti dei lipidi complessi.
Nel tessuto nervoso vi sono anche piccole ma
significative quantità di acidi grassi liberi non
esterificati.
Essi hanno un particolare interesse per il loro rapido
turnover ed il loro metabolismo dinamico.
102
Metabolismo lipidico nell’encefalo
(2)
Sebbene il tessuto nervoso abbia la capacità di
sintetizzare gli acidi grassi in situ, esso assorbe
ed utilizza anche acidi grassi del circolo
ematico, e ciò è particolarmente necessario
per quanto riguarda gli acidi grassi essenziali
(acido linoleico e linolenico).
103
Metabolismo lipidico nell’encefalo (3)
Gli acidi grassi in circolo non rappresentano, tuttavia,
una riserva di energia per il cervello perché sono
legati all’albumina del plasma e quindi non sono in
grado di passare la barriera ematoencefalica.
In condizioni di carenza alimentare i corpi chetonici
prodotti dal fegato sostituiscono parzialmente il
glucosio come fonte di energia.
104
La chetogenesi (1)
I corpi chetonici si formano a partire da AcetilCoA quando predomina la degradazione degli
acidi grassi (in condizione di carenza
glucidica).
105
La chetogenesi (2)
L’Acetil-CoA entra nel ciclo dell’acido citrico
soltanto se la degradazione dei grassi e quella
dei carboidrati sono bilanciate.
Infatti l’entrata dell’Acetil-CoA nel ciclo dipende
dalla disponibilità di OAA per la formazione di
citrato, ma la concentrazione di OAA è
abbassata se i carboidrati non sono
disponibili.
106
La chetogenesi (3)
Nello stato di digiuno o nello stato diabetico
l’OAA viene consumato per formare glucosio,
quindi non è disponibile per la condensazione
con l’Acetil-CoA; in queste condizioni l’AcetilCoA viene deviato verso la formazione di
acetoacetato e di D-3-idrossibutirrato che,
assieme all’acetone, sono detti corpi chetonici.
107
Metabolismo dei corpi chetonici(1)
Nel cervello i corpi chetonici sono un importante
combustibile.
Il cervello si adatta all’utilizzo di acetoacetato
durante il digiuno e nello stato diabetico.
Durante il digiuno protratto il 75% del
fabbisogno di combustibile del cervello è
soddisfatto dai corpi chetonici.
108
Metabolismo dei corpi chetonici (2)
L’acetoacetato è attivato ad Acetil-CoA mediante
il trasferimento del gruppo CoA dal succinilCoA.
La scissione ad opera delle tiolasi produce due
molecole di Acetil-CoA che entrano nel ciclo
dell’acido citrico.
109
Metabolismo dei corpi chetonici (3)
In sostanza i corpi chetonici sono equivalenti
energetici degli acidi grassi che riescono ad
attraversare
facilmente
la
barriera
ematoencefalica.
In questa fase il cervello richiede 40 g di glucosio al
giorno in confronto ai 120 g richiesti nel primo
giorno di digiuno.
La trasformazione degli acidi grassi in corpi chetonici
da parte del fegato ed il loro uso efficiente da
parte del cervello diminuisce quindi le richieste di
glucosio.
110
Metabolismo dei corpi chetonici (4)
CH3
CH3
C=O
C=O
CH2
S-CoA
ACETIL-CoA
COO¯
ACETOACETATO
Tiolasi
CoA transferasi
Succinil-CoA
Succinato
CH3
C=O
CoA
CH2
C=O
S-CoA
ACETOACETIL-CoA
111
METABOLISMO AMMINOACIDI
NEL TESSUTO NERVOSO
112
La composizione del pool degli amminoacidi liberi nel cervello
non è correlata ai livelli degli amminoacidi liberi presenti nel
plasma o nel liquido cefalorachidiano ed è dominato dai
derivati dell’acido glutammico e aspartico. Poiché i singoli
amminoacidi possono variare la loro concentrazione nel
cervello, nella misura del 50% o più, si ritiene che ciò possa
essere riconducibile allo stretto rapporto fra l’acido
glutammico e l’intensità del metabolismo glucidico, e in
particolare all’attività del Ciclo di Krebs.
113
114
La maggior parte degli aminoacidi presenti nel cervello
è fornita dal sangue, ma dato che le cellule nervose
sono poco permeabili a molecole cariche e
idrosolubili, come gli amminoacidi, sono presenti dei
meccanismi specifici di trasporto attivo.
115
Particolari proteine si riscontrano nella guaina
mielinica: queste includono una proteina basica e
una inusuale proteina proteolipidica, solubile nei
solventi organici, numerose glucoproteine lipidiche
evidentemente funzionali alla struttura.
Sappiamo che la caratteristica peculiare del neurone è
quella di possedere un lungo assone che si estende
dal corpo cellulare. È quest’ultimo l’unica sede dove
sono presenti in alta concentrazione i ribosomi
(sostanza di Nissl), il che indica un elevato tasso di
sintesi proteica. Una delle proteine più interessanti in
quanto determina la crescita e il percorso del nervo è
il “fattore di crescita del nervo” (NGF).
116
FORMAZIONE DELL’AMMONIACA
Le concentrazioni di ammoniaca nel cervello (0,1-0,3
μmol/g di peso fresco) sono strettamente correlate al
suo stato funzionale; infatti l’attività cerebrale, la
stimolazione elettrica e molti agenti convulsivanti
aumentano sensibilmente i livelli di ammoniaca nel
cervello. Se questa ammoniaca non viene allontanata
per mezzo della detossificazione epatica, può passare
la barriera ematoencefalica, aumentando i livelli di
ammoniaca nel cervello con gravi conseguenze.
117
Le proteine, gli acidi nucleici e le esosamine sono le
fonti dell’ammoniaca cerebrale. La desaminazione
ossidativa delle amine primarie, il catabolismo della
glicina, la desaminazione delle purine, delle
pirimidine e della glucosamina6P contribuiscono a
mantenere i livelli normali di ammoniaca del
cervello. La formazione di ammoniaca cerebrale
avviene per azione dell’adenilico deaminasi, che
desamina l’adenosima monosfosfato, il cui gruppo
aminico si è formato per trasferimento del gruppo
NH2 dagli amminoacidi attraverso l’acido
glutammico e aspartico.
118
IL CICLO DELL’UREA E L’ALLONTANAMENTO
DELL’AMMONIACA
Il
catabolismo degli aminoacidi genera
ammoniaca e ioni ammonio, che sono tossici,
in particolare per il sistema nervoso centrale.
La maggiorparte dell’ammoniaca è resa
innocua a livello dei siti di formazione, in
misura minore l’azoto entra in circolo, nella
vena porta, come ammoniaca o come alanina,
che sono utilizzati dal fegato per la produzione
di urea.
119
Nel cervello, in particolare nelle cellule gliali
l’ammoniaca viene in gran parte trasformata in
glutammina, che a sua volta è rilasciata nel circolo
sanguigno,
consentendo
di
mantenere
concentrazioni basse di questo composto.
L’allontanamento dell’ammoniaca si rende necessario
perché altera la trasmissione sinaptica, sia eccitatoria
che inibitoria.
120
121
Il ciclo dell’urea rappresenta la via principale di
eliminazione dell’azoto dall’organismo. Nei neonati la
mancanza di uno dei qualsiasi enzimi del ciclo causa
iperammoniemia, che altera il funzionamento del
cervello e provoca uno stato patologico noto come
ENCEFALOPATIA. Questo problema si manifesta entro
le prime 48 ore di vita e inevitabilmente è aggravato
dall’assunzione di un alimento ricco in proteine,
come il latte.
122
Nutrienti e funzione cerebrale
La disponibilità di alcuni nutrienti ha notevoli effetti sulla
funzionalità cerebrale e può influire sul comportamento:
- Zinco: stimola la formazione di GABA ed una sua carenza ha
profondi effetti sul comportamenti;
- Rame: una sua carenza influisce sul normale sviluppo del
cervello;
- Selenio: mantiene la capacità antiossidante del cervello;
- Glucosio: precursore dei neurotrasmettitori;
- Amminoacidi: una carenza di triptofano, da cui deriva la
serotonina provoca un’aumentata sensibilità a stimoli
dolorosi, la tirosina è indispensabile per la sintesi delle
catecolamine;
- Vitamine: la carenza di una qualsiasi delle vitamine idrosolubili
comporta sempre dei sintomi a livello neurologico.
123