Quale fattore conviene trattare:
Napoli
2 lipidi?
glicemia,
pressione,
Un mistero ancora irrisolto
disclosure
Negli ultimi due anni patrizio tatti ha avuto rapporti di lavoro / consulenza
con i seguenti produttori di farmaci:
Eli Lilly
Novo
Abbott
Bayer
Novartis
Roche
Merk
Medtronic
Non possiede azioni e non è in alcun modo shareholder di alcun
produttore di farmaci
Incidenza aggistata, 1000 persone / anno (%)
80
End points microvascolari
Infarto miocardico
60
40
20
0
5
6
7
8
9
10 11
Concentrazione media di HbA1c (%)
UKPDS BMJ 2000
Diabete e rischio
imminente (CV)
Glicemia Dislipidemia
Ipertensione
altri
Asia Pacific cohort. Diabetes Care 2004 (27);12:2836
237468 soggetti
FU 1.2 mil/anno
1661 ictus 816 IHD
Survival as a function of HbA1c in people with T2DM: a retrospective cohort study
Currie CJ et al, Lancet vol 375, Feb 6, 2012:481-9
Soggetti con metformina e sulfanuree
Soggetti con insulina
Hazard ratio aggiustato per mortalità da tutte le cause in rapporto all HbA1c, in soggetti
con EO e insulina. Barre verticali=IC 95%; Barre orizzontali= HbA1c
Relation Between Blood Glucose and Coronary Mortality over 33 years
in the Whitehall study
CV of fasting Blood Glucose
Survival probability
1
0.9
0.8 il FR può essere un innocente compagno di viaggio
< 11.2
0.7
11.2 -18.4
0.6
0.5
>18.5
0
1
2
3
4
5 ys
Metanalysis: glycosilated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus
STUDI OSSERVAZIONALI. Selvin E et Al. Ann Int Med 2004:141:421-31
RR
per IMA
per Ictus
1% change HbA1c
13% RR
17% RR
Studi osservazionali
Glicemia
Studi di intervento
UKPDS: legacy effect of earlier glucose control
After median 8.5 years post-trial follow-up
Aggregate Endpoint
1997
2007
12%
0.029
9%
0.040
P:
0.0099
24%
0.001
Myocardial infarction
RRR:
P:
16%
0.052
15%
0.014
All-cause mortality
RRR:
P:
6%
0.44
13%
0.007
Any diabetes related endpoint
RRR:
per
P:
3867 individui seguiti
10 anni
non disease
hanno risolto il problema!
Microvascular
RRR:
25%
RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank
T intensiva: 2729 soggetti
T convenzionale: 1138 soggetti
UKPDS: legacy effect of earlier metformin treatment
After median 8.8 years post-trial follow-up
Aggregate Endpoint
1997
2007
Any diabetes related endpoint
RRR:
P:
32%
0.0023
21%
0.013
Microvascular disease
RRR:
P:
29%
0.19
16%
0.31
Myocardial infarction
RRR:
P:
39%
0.010
33%
0.005
All-cause mortality
RRR:
P:
36%
0.011
27%
0.002
RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank
Volkswagen Passat
1974
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/%20G
uidances/UCM071627.pdf
ACCORD
ADVANCE
VADT
No. of participants
10,251
11,140
1791
Participant age,years
62
66
60
Participants – male, %
62
58
97
Duration of DM at entry,
years
10
8
11.5
A1C at Baseline, %
8.1
7.2
9.4
Participants with prior CV
event, %
35
32
40
Duration of follow-up,
years
3.4
5.0
6
Statistical difference between groups (P ≤ 0.05)
ACCORD
ADVANCE
VADT
No. of
participants
Insulin Rx: %
10,251
11,140
1791
77 vs. 55
41 vs. 24
90 vs 74
Metformin
95 vs 87
74 vs. 67
SU
87 vs 74
94 vs 62
TZD
92 vs 58
17 vs 11
statin
88 vs 88
46 vs 48
ASA
76 vs 76
57 vs 55
72 vs 62
Outcomes,
intensive vs. standard
ACCORD
ADVANCE
A1C, %
6.4 vs. 7.5*
6.4 vs. 7.0*
6.9 vs. 8.4*
Death from any
cause, %
Death from CV
event, %
Nonfatal MI, %
5.0 vs. 4.0*
8.9 vs. 9.6
NA
2.6 vs. 1.8*
4.5 vs. 5.2
2.1 vs. 1.7
3.6 vs. 4.6*
2.7
i vs. 2.8
6.1 vs. 6.3
10.5 vs.
3.5*
2.7 vs. 1.5*
21.1 vs. 9.7*
3.5 vs. 0.4*
0.0 vs. -1.0*
NA
Major/severe
hypoglycemia, %
Weight gain, kg
Statistical difference between groups (P ≤ 0.05)
VADT
34533 soggetti, 18315 t. intensiva; 16281 t standard
Mortalità per
tutte le cause
Mortalità CV
Tutti gli IMA
IMA non fatali
Metanalysis: intensive glucose control in T2DM
Turnbull FM et Al Diabetologia (2009)52:2288-98
27049 soggetti studiati con 2370 eventi cardiovascolari maggiori
Metanalysis: intensive glucose control in T2DM
Turnbull FM et Al Diabetologia (2009)52:2288-98
Mortalità non ridotta:
Mortalità da tutte le cause non ridotta , HR 1.04 (NS)
Morte cardiovascolare non ridotta, HR= 1.1 (NS)
Aumento ipoglicemie (HR 2.48)
IMA non mortale ridotto , HR=.85
Il fatto che siano stati necessari studi con >140000 soggetti /
anno per dimostrare il beneficio cardiovascolare ottenibile con
il controllo della glicemia è indice di quanto sia modesta la
riduzione del rischio assoluto che si è ottenuta
• Variabilità glicemica
Può essere difficile dimostrare un
effetto benefico della terapia
euglicemizzante / antidiabetica per
più ragioni:
.
• Flussi di glucosio
•
il danno vascolare può essere già
progredito ed irreversibile
•
la terapia può ridurre il livello del
FR e contemporaneamente
aumentare il rischio con altri
meccanismi (clofibrato)
………………………………………
……………
Altri meccanismi
• Epigenetica
• Capacità riparativa
• OSAS
•
• Caratteristiche extraglicemiche dei
farmaci usati
• ……………………..
•
Le nuove classi di farmaci sembrano
avere capacità di protezione cv
Obiezioni alle metanalisi dei megatrials
Popolazioni diverse per
durata della malattia
rischio cv di base
differenze etniche e di bilanciamento dei sessi
Differenze di interventi
uso di un solo farmaco
iperintensivi
differente durata dell’ intervento
altre terapie (dislipidemia, ipertensione, cardiopatia ischemica)
EFFETTI DELLA TERAPIA INTENSIVA SU QUALITA’ E QUANTITA’ DI VITA
• UKPDS outcome model: aggiusta i QUALY di .27 (+99 gg) 1
• Huang et Al: +106 gg di aspettativa di vita in soggetti neodiagnosticati di
60-64 aa2
• Kahn et Al: +2.3 QUALY riducendo HbA1c<7% per 30 aa3
Assumendo piena reversibilità della variabile sugli eventi!
1(Diabetologia
2004, 47:1747-59)
2(Ann
Int Med 2008, 149:11-19)
3(Diabetes
Care, 2008, 31:1686-96)
Glicemia e rischio CV
Studi epidemiologici:
miglioramenti
modesti della
aspettativa di vita
trials clinici (4):
nessun aumento
aspettativa o qualità
di vita*
Nessun beneficio
dimostrato per chi ha
malattia CV conclamata
Le attuali valutazioni suggeriscono che l’ aumento della sopravvivenza con la
terapia antidiabetica intensificata nei > 65enni si può misurare in giorni
*(Diabetes Care, 1999, 22:1125-36)
The Effect of Excess Weight Gain with Intensive Diabetes Treatment on CVD
Risk Factors and Atherosclerosis in Type 1 Diabetes: Results from the
DCCT/EDIC Study
Jonathan Q. Purnell; John E. Hokanson; Patricia A. Cleary; David M Nathan;
John M Lachin ; Bernard Zinman; John D. Brunzell
Published online before print December 4, 2012,doi: 10.1161/​CIRCULATIONAHA.111.077487
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Conclusions—Excess weight gain in DCCT is associated with sustained
increases in central obesity, insulin resistance, dyslipidemia and blood
pressure, as well as more extensive atherosclerosis during EDIC.
Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and
blood pressure: a meta-analysis Lancet 2007; 370: 1829–39
61 PROSPETTICI OSSERVAZIONALI
900 000 adults without previous disease
and with baseline measurements of
total cholesterol and blood pressure.
During nearly 12 million person years at
risk between the ages of 40 and 89
years,there were more than 55 000
vascular deaths
IHD mortality (33 744 deaths) versus usual
total cholesterol
Rapporti epidemiologici ed interventistici tra Colesterolo, Pressione arteriosa, HbA1c e
malattia CV
Variabile
IMA fatale+ nonfatale +morte
improvvisa
Ictus (tutti)
Malattia CV
Colesterolo (1mmol/l)
•
Dati Epidemiologici (%)
-30
-10
•
Studi intervento (%)
-23
-17
•
NNT per 5 aa
•
Dati Epidemiologici (%)
59.2
177.7
follow-up
PressioneUKPDS,
arteriosa (10/5
mmHg) a 10 aa in soggetti neodiagnosticati:
44.4
•
-25rischio di IMA ed Ictus= 3.4%
-36con NNT=29.4
riduzione assoluta del
Studi intervento (%)
-22
-41
•
NNT per 5 aa
61.8
73.7
33.6
Glicemia (HbA1c 0.9%; 10 mmol)
•
Dati Epidemiologici (%)
-12
-15
•
Studi intervento (%)
-9.7
-4.0
•
NNT per 5 aa
140.3
767.7
118.5
J. S. Yudkin & B. Richter & E. A. M. Gale. Intensified glucose lowering in type 2
diabetes: time for a reappraisal. Diabetologia (2010) 53:2079–2085
Considerazioni di «politica medica»
Cu' tanta galle a canta', nun fa' maje juorno.